Status Fabrikasi Nanomaterial Terbaru dan Aplikasi Potensinya dalam Manajemen Penyakit Neurologis

Ulasan

Latar Belakang

Nanomaterials (NMs) dinyatakan sebagai material yang memiliki ukuran tipikal dalam kisaran 1–100 nm. Pada dasarnya, mereka berbasis komposit (menggabungkan NM dengan NM lain atau dengan bahan tipe curah yang lebih besar), berbasis dendrimer (polimer berukuran nano yang dibuat dari unit bercabang), berbasis karbon (fullerene, nanotube), dan berbasis logam (kuantum). titik, nanosilver, nanogold, dan oksida logam yaitu serium oksida, titanium oksida, oksida besi, dan seng oksida). Pada abad yang mutakhir ini, pembuatan nanopartikel ini (NP), satu per satu atau kelompok, dengan ukuran dan bentuk partikel yang diinginkan menyebabkan banyak aplikasi yang menjanjikan dalam pengiriman gen obat, manajemen penyakit, farmasi, kosmetik, makanan, kristal fotonik, pelapis, cat, katalisis, bioremediasi, ilmu material, pertumbuhan tanaman, dan/atau produksi dan perlindungannya [1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12].

Penggunaan NM di tingkat komersial dan industri telah meningkat pesat, misalnya sekitar 3000 ton TiO₂ NP per tahun diproduksi [13] dan lebih dari 50% digunakan dalam produk perawatan pribadi seperti tabir surya [14]. Demikian juga, NP perak dan emas telah banyak digunakan dalam pengobatan, diagnostik penyakit, teknologi sensor, leveling biologis, farmasi, dan banyak aplikasi biomedis lainnya [2, 11, 15,16,17,18]. Tergantung pada sifat magnetiknya, NP besi dan oksida besi telah banyak digunakan untuk pengobatan kanker, pengiriman obat, MRI, katalisis, dan penghapusan pestisida dari sistem air minum [11]. Platinum NP digunakan sebagai antioksidan dan katalis [10, 19], sedangkan paladium NP banyak digunakan sebagai katalis dan terapi kanker [10].

Dalam beberapa tahun terakhir, NM ini digunakan sebagai nanomedicines dan memainkan peran penting dalam diagnosis dan pengobatan berbagai gangguan neurologis secara global. Dengan demikian, nanomedicine adalah bidang yang muncul di mana NM yang direkayasa digunakan untuk deteksi, pengobatan, dan pencegahan berbagai penyakit termasuk gangguan neurologis. Nanomedicines terdiri dari molekul nano dengan bioavailabilitas obat yang lebih tinggi. Seringkali, NM dirancang untuk tidak berinteraksi dengan mekanisme pertahanan tubuh. NM berukuran lebih kecil dan dapat dengan mudah disimpan ke dalam jaringan perifer untuk ketersediaan waktu yang lebih lama di dalam tubuh [20]. NM dapat berinteraksi dengan sistem fisiologis pada tingkat molekuler dan supra molekuler. Mereka dapat dirancang ulang untuk merespon terhadap lingkungan sel dan memicu aktivitas biologis yang diinginkan dalam sel dan jaringan dengan efek samping yang berkurang. Penemuan nanoteknologi baru memberikan kontribusi terapeutik yang berharga dalam pengobatan dan pengurangan penyakit yang mengancam jiwa bersama dengan gangguan neurologis [21].

Hampir semua gangguan neurologis berhubungan dengan sistem saraf pusat dan perifer. Otak, sumsum tulang belakang, dan saraf mengontrol seluruh kerja sistem tubuh. Jika ada yang tidak beres dengan sistem saraf, selanjutnya, masalah yang berkaitan dengan berbicara, menelan, bernapas, belajar, dll. biasanya terdeteksi. Pilihan pengobatan dan manajemen penyakit neurologis sangat terbatas karena sawar darah-otak (BBB) ​​yang membatasi persilangan dan kelarutan yang buruk dari molekul terapeutik dan obat yang diinginkan melalui rute oral. Untuk mengatasi masalah ini, nanoteknologi telah memberikan peluang dalam penemuan teknologi baru dalam bentuk nanotube, nanowires, nanospheres, robot, miniatur, nanosuspension, nanomedicines, nanogels, nanoemulsions, nanocarriers, microparticles (MPs), NPs, polymeric dan solid lipid NPs. (SLN), pembawa lipid padat, kristal cair (LC), liposom, mikroemulsi (ME), dan hidrogel untuk sistem penghantaran obat yang efektif dan terarah serta berbagai diagnosis dan manajemen penyakit [22].

Saat ini, upaya berkelanjutan sedang dilakukan oleh berbagai kelompok penelitian yang bekerja pada gangguan neurologis dalam mengembangkan nanomedicines untuk pengiriman obat yang ditargetkan dengan menggunakan NMS untuk kontrol dan pengelolaan gangguan neurologis yang efektif. Gangguan neurologis yang paling sering dilaporkan adalah penyakit Alzheimer (AD), penyakit Parkinson (PD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS), tumor neurologis, dan stroke iskemik [23]. Di antaranya, AD dikategorikan oleh kehilangan memori, kehilangan akses leksikal, dan gangguan penilaian. Ini adalah gangguan terkait usia dan meningkat seiring bertambahnya usia (60–85 tahun). Selain usia tua, obesitas, diabetes, dan penyakit kardiovaskular merupakan faktor utama penurunan kesehatan manusia yang cepat dan timbulnya DA. Mutasi gen telah dijelaskan sebagai penyebab awal bentuk familial DA dan mereka dikenal untuk mengkode protein prekursor amiloid (APP) pada kromosom 21 [24], presenilin 1 (PS1) pada kromosom 14 [25], dan presenilin 2 ( PS2) pada kromosom 1 [26]. Bentuk DA sporadis onset lambat mencakup lebih dari 90% dari semua penyakit. Etiologi penyakit berlipat ganda setiap tahun setelah usia 65 tahun dan mencapai 50% pada usia 85 tahun [27]. Risiko genetik untuk bentuk sporadis DA adalah karena pewarisan alel 4 apolipoprotein E yang terletak pada kromosom 19q13 [27]. Protein ini dapat mempengaruhi perkembangan penyakit dan tingkat kerusakan sel saraf [27, 28]. Mengingat hal ini, banyak mekanisme telah didalilkan untuk menjelaskan pengaruh apolipoprotein E pada otak pasien penyakit Alzheimer [28]. Protein ini juga memiliki faktor risiko untuk pertumbuhan gangguan kognitif ringan (MCI) yang nantinya dapat berubah menjadi perkembangan AD [29]. AD berkontribusi pada lebih dari 80% demensia dan sekarang telah dikategorikan sebagai penyakit paling mematikan di dunia [20, 30,31,32]. Pencemaran lingkungan adalah penyebab utama perkembangan AD dan PD. Logam dan oksida logam dari sumber yang berbeda dihirup dan disimpan di paru-paru/otak. Misalnya, CeO₂ dan TiO₂ telah menunjukkan akumulasi dalam jaringan setelah paparan jangka panjang [33, 34]. Telah diverifikasi bahwa TiO₂ NP menginduksi gejala seperti PD pada larva ikan zebra dan garis sel PC 12. Ini menyebabkan penetasan dini dan mengganggu gerak mereka [35]. TiO₂ NP dalam jaringan otak ikan zebra telah terbukti menginduksi generasi ROS yang menyebabkan kematian sel di wilayah hipotalamus. NP ini juga mempengaruhi fungsi neuron. Dalam sebuah studi baru-baru ini, Yoo et al. [36] telah menunjukkan bahwa NP emas memungkinkan generasi neuron dopamin yang diinduksi untuk pengobatan PD dengan adanya medan elektromagnetik.

Seperti disebutkan, bioavailabilitas dan pengiriman efektif obat dan senyawa terapeutik lainnya dalam sistem saraf dibatasi oleh dua penghalang yaitu BBB dan sawar cairan serebrospinal darah (BCSFB) [20, 37,38,39,40]. BBB memainkan peran penting untuk melindungi masuknya patogen melalui darah seperti bakteri, virus, parasit, dan racun [41]. Meskipun BBB memfasilitasi perisai ke otak, itu juga mengganggu pengobatan berbagai gangguan neurologis. Oleh karena itu penting untuk mengembangkan sistem penghantaran obat yang jinak dan efektif yang dapat melintasi BBB dan mencapai sel target tanpa menghasilkan efek samping. Vasist dkk. [42] telah melaporkan bahwa BBB menurunkan konsentrasi obat yang mencapai tempat kerja dan menurunkan kemampuannya untuk mengobati penyakit target; dengan demikian, konsentrasi obat yang lebih tinggi memperkuat kebutuhan untuk mengembangkan sistem penghantaran obat berbasis bahan nano. Studi ini juga menyoroti tren terbaru dari persiapan nanogel dan signifikansinya dalam sistem penghantaran obat. Penting untuk dicatat bahwa baik molekul lipofilik atau molekul dengan berat molekul rendah (di bawah 400–600 Da) melintasi BBB; dengan demikian, kehati-hatian pemilihan obat diperlukan untuk perawatan gangguan neurologis. DA mungkin bersifat familial atau sporadis, gangguan kognitif, dan deposit plak di otak yang menyebabkan kematian sel saraf. Disarankan untuk mencegah hilangnya neuron fungsional atau mengganti neuron yang rusak. Transplantasi sel induk saraf (NSC) telah terungkap untuk meningkatkan kognisi dan konduktivitas sinaptik pada model hewan AD [43].

Zhang dkk. [44] telah melaporkan pentingnya NMS dalam terapi sel induk untuk beberapa jenis penyakit neurologis. Para penulis menemukan bahwa NM mempromosikan proliferasi dan diferensiasi sel punca baik in vivo maupun in vitro, serta memberikan kontribusi peran dominan dalam pencitraan dan pelacakan sel punca. Trekker dkk. [45] juga telah melaporkan pentingnya sel punca mesenkim (MSC) untuk mengobati stroke iskemik; namun, penyampaian sistematis mereka ke target tetap menjadi tantangan. MSC yang diberi label dengan MNP berlapis dekstran disebarluaskan di otak ke area dengan risiko lesi serebral yang ditingkatkan dan menunjukkan pemulihan fungsional yang lebih baik. Studi tersebut melaporkan bahwa meskipun rute pemberian intravena tidak berbahaya, jumlah MSC yang melewati BBB terbatas.

Dalam ulasan ini, penekanan utama telah diberikan pada chelators logam yang sering digunakan, NMs/NPs, dan status saat ini dalam hal penerapannya dalam sistem penghantaran obat untuk manajemen penyakit neurologis.

Gangguan dan Penatalaksanaan Neurologis

Secara bersama-sama, tantangan utama terkait SSP adalah tidak adanya alat diagnostik yang cerdas dan ketidakmampuan obat yang efektif untuk melintasi BBB. Untuk mengatasi masalah ini, berbagai formulasi NM/NP telah menunjukkan aplikasi yang luas dan menjanjikan dalam pemberian obat terhadap pengobatan dan manajemen gangguan neurologis (Gbr. 1). Aplikasi spesifik NM/NP pada gangguan neurologis seperti AD, PD, ALS, MS, tumor neurologis, dan stroke iskemik diberikan di bawah ini.

Berbagai jenis NP dan penerapannya dalam pengobatan dan manajemen gangguan neurologis

Penyakit Alzheimer

Saat ini, AD telah mempengaruhi lebih dari 35 juta orang dan diperkirakan pada tahun 2050 kasus akan meningkat [22] di tingkat global. Saat ini, pengobatan AD didasarkan pada gejala dan pencegahan vaskular dengan menggunakan inhibitor kolinesterase dan N antagonis -metil-D-aspartat. Penggunaan nanoteknologi dalam diagnosis dan pengobatan AD telah menunjukkan hasil yang menjanjikan. Beberapa NM sedang digunakan dalam diagnosis dan pengobatan AD. Banyak metode telah digunakan untuk menyiapkan NP seperti polimerisasi polimer, emulsi gelasi ionik, penguapan pelarut, difusi pelarut, nanopresipitasi, pengeringan semprot, dan replikasi partikel dalam templat non-pembasahan. Kondisi AD dapat diperbaiki dengan menggunakan NP yang memiliki afinitas yang baik dengan bentuk amiloid-β (Aβ) yang menginduksi “sink effect”. Diagnosis AD dan deteksi Aβ1 telah mencapai stadium lanjut dengan menggunakan bio-barcode berbasis NP ultrasensitif, sensor imun, dan prosedur pemindaian mikroskop [46].

Fokus utama pengobatan adalah untuk menargetkan disfungsi metabolik dan agregasi protein dan peptida Aβ. Pembentukan plak dari protein Aβ ditunjukkan pada Skema 1 di bawah ini:

Pembentukan plak dari protein amiloid-β

Kekusutan neurofibrillary hiperfosforilasi intraseluler dan plak amiloid (deposit ekstraseluler dari peptida Aβ) di otak adalah penyebab utama DA. Alasan lain perkembangan DA juga telah dikemukakan, yaitu disregulasi sistem kolinergik dan deposisi peptida Aβ di otak [31]. NFT merusak integritas aksonal dan transpor neurotransmitter [47]. Oleh karena itu, obat harus diformulasikan dengan karakter signifikan yang dapat melewati BBB. BBB melindungi otak dari berbagai patogen. Molekul lipofilik, O₂ dan CO₂ , dan molekul lain dengan berat molekul < 600 g/mol dapat dengan mudah berdifusi melintasi BBB. Asam amino, glukosa, dan insulin masuk ke otak melalui endositosis yang diperantarai reseptor spesifik [48]. Banyak perangkat telah dikembangkan dengan menggunakan beberapa pendekatan dalam transportasi obat untuk melintasi BBB dan mencapai jaringan otak pasien AD. Salah satu pendekatan tersebut adalah konjugasi senyawa aktif dengan nanocarriers yaitu. misel polimer, liposom, lipid, dan NP polimer memiliki asosiasi tinggi dengan BBB. Dengan demikian, interaksi nanocarrier dengan sistem transportasi nutrisi otak memungkinkan obat mencapai situs target. Misalnya, Lockman et al. [49] telah melaporkan bahwa pelapisan NP dengan tiamin menargetkan partikel ke transporter tiamin BBB. Obat demikian diangkut melalui BBB [50]. Bahan biodegradable sebagai pembawa sangat membantu dalam mengangkut obat ke tempat penggunaan. Perawatan ini diharapkan dapat melindungi, memperbaiki, dan mengatur kerusakan pada jaringan sistem saraf pusat (SSP) [51].

Hidrofilik, bermuatan, penanda fluoresen ThT telah digunakan sebagai probe untuk mendeteksi plak amiloid-β dari AD [52]. Hartig dkk. [53] telah mengirimkan NP ThT yang dienkapsulasi yang mengandung PBCA ke dalam otak tikus dengan injeksi intrahippocampal. Dalam studi tersebut, gambar TEM telah menunjukkan adanya NP di mikroglia dan neuron. Oleh karena itu, deteksi AD dapat dilakukan dengan menggunakan teknik ini.

Investigasi biokimia otak pasien AD telah menunjukkan defisit neokortikal di choline acetyltransferase [54] yang bertanggung jawab untuk sintesis asetilkolin (Ach). Hal ini juga membantu dalam belajar dan mengasah memori. Oleh karena itu diantisipasi bahwa generasi neuron kolinergik di otak depan basal dan hilangnya neurotransmisi di korteks serebral berkontribusi pada penurunan fungsi kognitif pada pasien yang menderita AD. Pengobatan tikus dengan skopolamin, antagonis reseptor muskarinik ACh, mengurangi tingkat ACh dengan gangguan memori spasial bersamaan [55]. Namun, telah diamati bahwa zat yang meningkatkan pelepasan ACh, yaitu. linopirdine, meningkatkan kehilangan memori yang dibujuk oleh atropin [56].

NP polimer dibuat dan dienkapsulasi dengan 125I-clioquinol berlabel radio untuk meningkatkan pengangkutannya ke otak dan retensi plak amiloidβ dari 125I-CQ. NP ini telah diamati sebagai kendaraan yang cocok untuk tomografi terkomputasi emisi foton tunggal in vivo [22, 57]. NP lain yang dikenal sebagai oksida besi magnetik sedang digunakan secara efisien karena memiliki luas permukaan yang lebih besar dan efek magnetik dengan toksisitas yang lebih rendah. NP emas telah digunakan sebagai alat yang berharga dalam studi kinetik untuk agregasi peptida Aβ. Selain itu, NP heterodimerik disintesis dengan menggabungkan NP emas yang mengandung inti magnet kobalt(II) dan cangkang platinum. NP ini distabilkan dengan melapisi dengan asam lipoat-PEG dan menunjukkan hasil yang menjanjikan pada AD [58]. Selain itu, SLN biasanya adalah matriks inti lipid bulat yang dapat secara efisien melarutkan molekul lipofilik. SLN dapat melintasi BBB dan molekul obat/terapi dapat secara efisien dikirim ke otak melalui endositosis [22, 59].

Liposom adalah jenis lain dari pembawa obat dan mengandung satu atau lebih bilayer fosfolipid untuk membawa obat lipofilik atau hidrofilik. Liposom rivastigmin dan liposom yang dimodifikasi peptida penetrasi sel diformulasikan untuk meningkatkan distribusi ke otak dan mengurangi efek samping yang menghasilkan peningkatan farmakodinamik. Hasil penelitian menunjukkan bahwa konsentrasi rivastigmin di seluruh BBB lebih tinggi setelah 8 jam pengiriman ke otak [60]. Sistem penghantaran obat berbasis surfaktan memberikan pilihan lain untuk penghantaran obat dengan agregasi molekul surfaktan dengan adanya air untuk membentuk struktur berdasarkan konsentrasi surfaktan, keberadaan garam, dan suhu. ME biasanya stabil secara termodinamika. Dengan demikian, mikroemulsi, nanoemulsi, dan mesofase LC lyotropic dapat dihasilkan dengan geometri yang beragam [22].

Dua jenis NP seperti polisorbat 80 berlapis poli (n -butil cyanoacrylate) dan lainnya dilapisi dengan polisorbat 80 dibuat menggunakan polimerisasi emulsi untuk mengobati AD [61]. NP fungsional ganda dikembangkan untuk pengiriman obat berdasarkan polimer poli (asam laktat) PEGylated dengan dua peptida penargetan, TGN (ligan yang terdiri dari 12 asam amino:TGNYKALHPHNGC) dan QSH (d D-enantiomeric peptide:QSHYRHISPAQVC) dengan berkonjugasi di permukaan NP dan digunakan dalam kasus AD [62]. TGN digunakan untuk menargetkan ligan BBB sementara QSH memiliki asosiasi yang efektif untuk plak Aβ. NP ini langsung dikirim ke plak Aβ dengan pengiriman yang ditargetkan di otak tikus AD. Dengan demikian, diharapkan penggunaan NP dapat menjadi alat penting untuk diagnosis dan pengobatan AD [22].

Studi postmortem jaringan otak dari pasien AD telah menunjukkan dua jenis lesi, yaitu plak senilis (SPs) dan neurofibrillary tangles (NFTs). SPs di otak pasien AD telah ditemukan ditambah dengan tembaga, seng, dan besi. Diperkirakan bahwa logam berinteraksi dengan logam dan protein yang dapat mempengaruhi agregasi amiloid-β (Aβ) yang menyebabkan toksisitas. Seng, tembaga, dan besi telah terungkap dari beberapa penyelidikan klinis, untuk ditambahkan dalam plak Aβ pada tikus transgenik [63,64,65,66]. Seng dan besi telah terdeteksi di neuron yang mengandung NFT. Besi (III) dan Cu (II) dapat chelate dengan protein dan mengubah konformasi dasar mereka mempromosikan fosforilasi dan agregasi. Logam memiliki preferensi untuk mengikat dengan berbagai atom dalam protein seperti N, O, dan S. Dengan demikian, kelat logam dapat digunakan dalam pengobatan AD dan kelebihan logam dalam SPs dapat dihilangkan melalui koordinasi dengan protein. Aβ mereduksi ion tembaga (II) dan besi (III) dan menghasilkan H₂ O₂ dengan transfer elektron ganda ke O₂ [66].

Stres oksidatif yang diinduksi Aβ dan toksisitas dalam kultur sel dimediasi oleh metionin dan tirosin [67, 68]. Reaksi yang diperantarai radikal bebas memainkan peran penting dalam penuaan dan fisiologi banyak penyakit neurologis. Antioksidan seperti senyawa polifenol (resveratrol, kurkumin, katekin) ditemukan sangat membantu dalam pengobatan AD [69]. Senyawa ini menunjukkan sifat antioksidan dan anti-inflamasi yang kuat (Tabel 1), dan banyak penelitian in vitro telah menunjukkan bahwa polifenol teh hijau dapat melindungi neuron dari kerusakan akibat A [70,71,72]. Polifenol teh hijau telah menunjukkan pengaruh positif pada model hewan stroke/iskemia serebral, AD, dan PD. Teh hijau mengandung epigallocatechin gallate (EGCG) sebagai bahan aktif yang bertindak sebagai pelindung saraf terhadap Aβ.

Curcumin, komponen aktif yang ditemukan dalam kunyit, bekerja sebagai agen antioksidan dan anti-inflamasi yang kuat. Ketika diumpankan ke tikus Tg2576 tua, penurunan yang signifikan dari tingkat A dan plak diamati [83]. Ini juga memblokir agregasi Aβ dan pembentukan fibril in vitro (IC₅₀ = 0.8 μM) yang mengurangi plak amiloid [83]. Kurkumin mungkin mengkelat besi dan tembaga aktif redoks [94]. Karena kelarutannya dalam air sangat rendah dengan eliminasi sistemik yang cepat, penyerapan rendah, dan degradasi pada pH basa, aman bahkan pada dosis yang lebih tinggi [95, 96]. Yang dkk. [96] telah melaporkan bahwa 10 mg kg ⁻¹ kurkumin yang diberikan secara intravena pada tikus menghasilkan kadar kurkumin serum maksimum sebesar 0,36 ± 0,05 μg ml ⁻¹ , sedangkan dosis kurkumin oral 50 kali lipat lebih tinggi hanya memberikan 0,06 ± 0,01 μg ml ⁻¹ tingkat serum. Namun, Ravindranath dan Chandrasekhara [97] telah melaporkan bahwa dosis yang lebih tinggi tidak menghasilkan penyerapan yang lebih tinggi. Molekul obat yang tidak terionisasi pada pH fisiologis bersifat lipofilik dengan massa molekul rendah dan dapat melintasi BBB melalui difusi. Neuropeptida, asam amino, dan heksosa biasanya memerlukan pembawa spesifik untuk berdifusi ke dalam otak [98] meskipun peptida dan protein dapat melintasi BBB melalui sistem transpor saturable [99].

Nanocarrier polimer adalah kandidat yang menjanjikan karena mereka dapat membuka persimpangan ketat (Tjs) dari BBB, memperpanjang pelepasan obat, dan melindungi mereka terhadap degradasi enzimatik [41]. NP hidrofilik dengan kurang dari 100 nm adalah pembawa obat yang sangat efektif. Bio-distribusi meningkat dengan menurunnya ukuran NP. Distribusi NP emas yang disuntikkan (15, 50, dan 100 nm) pada mencit menunjukkan jumlah NP yang lebih tinggi dengan ukuran partikel 15 nm di perut, otak, jantung, paru-paru, hati, limpa, ginjal, dan darah. Partikel yang lebih besar diserap dalam jumlah yang lebih kecil di lambung, pankreas, otak, dan darah [100]. Sejumlah faktor bertanggung jawab untuk transportasi cepat obat/molekul terapeutik melintasi BBB, misalnya, massa molekul obat, muatan molekul, konformasi struktural, kelarutan gradien konsentrasi, polimer yang digunakan, dan afinitas obat untuk berikatan dengan situs donor tertentu/ protein seluler [101]. Tidak adanya toksisitas pada BBB baik in vitro dan in situ menunjukkan bahwa NP dapat diangkut melalui penghalang dengan endositosis/transsitosis atau bahkan melalui difusi. Mereka mungkin diambil oleh sel-sel endotel otak [102]. Namun, penting untuk memeriksa toksisitas NP sebelum digunakan sebagai pembawa. NP yang mengandung obat yang diuji untuk pengobatan AD telah diringkas dalam Tabel 2.

Tak satu pun dari obat berbasis non-steroid yaitu phenserine, statin, tarenflurbil, tramiprosate, dan xaliproden telah menunjukkan efisiensi yang memuaskan dalam pengobatan gangguan neurologis [124.125.126]. Namun, diketahui bahwa kadar kolesterol tinggi berhubungan dengan peningkatan risiko DA. Telah diverifikasi berdasarkan penelitian pada hewan bahwa hiperkolesterolemia meningkatkan produksi dan deposisi A. Saat ini, ada juga dua kelas obat yang disetujui untuk pengobatan AD. Kolin esterase inhibitor (ChEI) donepezil (Aricept), galantamine (Reminyl), dan rivastigmine (Exelon) diresepkan untuk pengobatan DA ringan hingga sedang. N -metil-D-aspartat antagonis memantine adalah satu-satunya obat untuk pengobatan demensia sedang sampai berat. Kelebihan ion besi, seng, dan tembaga menyebabkan pengendapan Aβ yang mengarah pada pengembangan oligomer Aβ beracun [127]. Pembentukan oligomer Aβ dapat dengan mudah dicegah jika ion logam di atas dikhelat dengan ligan tidak beracun seperti diferrioximme atau D-penicillamine, memberikan kompleks terlarut yang dapat dihilangkan dari sistem kehidupan. Polystyrene NPs dari 240 nm terkonjugasi dengan deferiprone yang diberikan ke neuron kortikal manusia yang dikultur secara in vitro menunjukkan penurunan sitotoksisitas dengan mencegah agregasi Aβ [128]. Namun, bioavailabilitas dan toksisitas membatasi penerapannya dalam sistem manusia. Nanocarrier memfasilitasi properti ini dengan konjugasi agen pengkelat dengan mereka.

Demikian juga, 5-kloro-7-iodo-8-hidroksikuinolin (turunan kuinol) diketahui memiliki afinitas tinggi terhadap ion seng dan tembaga. Pengobatan tikus transgenik AD dengan kuinol ini memblokir agregasi A [129]. Formulasi kompleks yang larut dalam konsentrasi rendah mencegah interaksi logam dengan protein pengikat lainnya. Efisiensi dan bioavailabilitas kuinol dapat ditingkatkan dengan enkapsulasi dengan NP PBCA yang dilapisi dengan polisorbat 80. NP kuinol ini dilaporkan melintasi BBB pada tikus tipe liar yang menunjukkan potensi untuk pengobatan AD [129].

Molekul yang terjadi secara alami juga telah disarankan dalam pengobatan AD. Misalnya, kurkumin dari kunyit dan kuersetin flavonoid dari buah-buahan dan sayuran bersifat anti-inflamasi, antioksidan, dan anti-kanker. Liposom 170 nm dibuat dari konjugat kurkumin-fosfolipid telah menunjukkan memiliki afinitas tinggi dengan fibril Aβ in vitro dan afinitas yang sangat rendah untuk monomer A [130]. Liposom bekerja sebagai pembawa untuk memberikan molekul terapeutik pada pasien AD. Demikian pula, quercetin juga telah menunjukkan untuk melindungi neuron hipokampus tikus primer dari sitotoksisitas Aβ, oksidasi protein, peroksidasi lipid, dan apoptosis [131]. Dosis oral quercetin pada tikus menunjukkan peningkatan kemampuan belajar dan memori tetapi penyerapannya di usus rendah dan menyebabkan eliminasi yang cepat [132]. Ketika quercetin yang dienkapsulasi liposom diberikan secara nasal, ini menghambat degenerasi neuron hipokampus pada model tikus AD [133]. Konfirmasi protein dalam AD memainkan peran penting. Peptida dapat mengadopsi konfirmasi -sheet atau pembentukan koil. Penurunan yang cukup besar dalam peptida Aβ yang tidak larut dan larut dalam otak tikus telah diamati. Namun, perubahan konformasi signifikan dalam pengobatan AD. NP emas sering digunakan dalam pengobatan AD di bawah medan elektromagnetik. Seperti yang ditunjukkan pada Skema 2 di bawah ini; NP yang diisi dengan obat dieksisi secara fototermal dan menyerap energi cahaya yang diubah menjadi energi panas dan meningkatkan suhu NP yang menghancurkan sel target tanpa merusak sel sehat normal.

Peran nanopartikel emas dalam pengobatan penyakit Alzheimer

Penyakit Parkinson

PD adalah penyakit neurodegeneratif yang setiap tahun mempengaruhi satu individu di setiap 100 orang berusia di atas 65 tahun. Penyakit ini menyebabkan komplikasi parah pada gerakan tubuh pasien dengan mempengaruhi respon neuro-inflamasi. Penggunaan nanoteknologi bisa menjadi alat yang ampuh untuk meringankan PD. NM yang direkayasa dapat mempromosikan regenerasi dan perlindungan neuron yang terkena dan juga meningkatkan pengiriman obat dan molekul kecil di seluruh BBB. Untuk mengatasi efek samping dari terapi konvensional untuk PD, penelitian ekstensif saat ini sedang dilakukan pada pengembangan banyak strategi dan teknik seperti perangkat perancah nano untuk simulasi dan optimasi biometrik dan pengiriman langsung dan ditargetkan ke otak. Saat ini, peptida dan NP peptida digunakan tidak hanya pada PD tetapi juga dalam diagnosis dan pengobatan penyakit SSP lainnya. Tetapi pengembangan lebih lanjut dengan kinerja yang lebih baik dan efektif sangat dibutuhkan untuk pengiriman nanomedicines ke dalam SSP dan jaringan otak [46]. Emas- dan TiO₂ array nanotube -dimasukkan mengenali a-syn menggunakan sensor kekebalan fotoelektrokimia [134]. Studi AFM bersama-sama dengan nanoneurotechnology dapat mengenali kesalahan lipatan protein dari molekul a-syn tunggal. Peradangan saraf dan degenerasi saraf di dalam neuron secara efektif dikurangi dengan menggunakan NP polietilenimin yang dikemas dengan katalase. Selain itu, NP polybutylcyanoacrylate anti-α-syn-conjugated membantu dalam pembersihan a-syn neuron [23, 135, 136].

Sclerosis Lateral Amyotrophic

Ini adalah penyakit saraf motorik dan menyebabkan hilangnya kontrol neuromuskular dengan hasil yang fatal [137]. Degenerasi neuron motorik terjadi pada neuron bawah dan neuron atas. Inklusi protein serta superoksida dismutase 1 (SOD1) sebagian besar terdeteksi di neuron dan akson. Sebuah NP emas berlapis SOD dikombinasikan dengan agregat SOD1 dapat digunakan sebagai sistem deteksi kolorimetri untuk diagnosis ALS [138]. Patologi neuroprotektif dapat dicapai dengan menggunakan nanotube carboxyfullerene dengan SOD [139]. Pengiriman riluzole yang efektif dan akurat, penghambat glutamat ke tempat yang terkena, dapat dilakukan dengan menggunakan NP karbon [140, 141].

Multiple Sclerosis

MS adalah penyakit SSP yang sering melumpuhkan. Gejala yang paling umum adalah gangguan aliran informasi ke otak dan di antara otak dan tubuh. Perkembangan penyakit dan infiltrasi neuron myeloid dapat dicapai dengan menggunakan fullerene yang larut dalam air yang disatukan dengan N antagonis reseptor -metil-D-aspartat pada pasien yang sakit menguji NP poli (metil metakrilat) dan poli (kaprolakton) -PEG (PCL-PEG). Efek terapeutik obat meningkat pada tikus [142.143.144]. Dalam penelitian lain, kopolimer PEG digunakan untuk memuat sel dengan katalase dan akhirnya dikirim secara intravena dan aktivitas terapeutik diamati meningkat pada otak yang meradang [145]. Additionally, the disease severity was reduced by using poly (ethyleneimine) loaded with a therapeutic DNA in mice [58, 146].

Neurological Tumors

The treatment of neurological tumors (like brain tumors) has been investigated for many years by using polymeric NPs [147]. For the treatment of most of the tumor, a passive targeting technology using smaller than 100-nm NPs has been used with enhanced permeability, penetration, and retention effect which resulted into better gathering of NPs around the tumor region [143, 144]. The risk of elimination of NP, targeting brain tumor from the blood, can be overcome by engineering the better surface with receptors like folate which facilitate the NP accumulation at their site of action [142, 143]. Cabral and Kataoka [144] have suggested that the use of polymeric NPs for brain tumor study has reached an advanced stage of pre-clinical phase. The BBB was disrupted in many brain tumors except micrometastases or infiltrative gliomas [148]. Paclitaxel-loaded PEGylated PLGA-based NP was designed to target brain gliomas, and it was observed that the life span of mice increased twofolds [58, 145].

Ischemic Stroke

Currently, at global level, ischemic stroke is considered as a third root cause of death. It produces structural brain damage. The targeted and effective delivery of drugs and therapeutic compounds in the brain can be achieved by using stereotactic surgery [146]. Ischemic stroke treatment using nanomedicine in the brain has been already demonstrated [149]. CNTs are found to be very useful in brain imaging to identify stroke location and diseased site as well as delivery of drugs/therapeutic molecules to the site of action. The drug delivery by using nanotechnology will be a valuable tool for ischemic stroke and other chronic neurological diseases. Single-walled carbon nanotubes (SWCNTs) functionalized with amine groups increased the neuron tolerance to ischemic injury [147]. Application of nanodrug delivery could be of great benefit in the future for neuroprotection success in chronic neurological diseases including ischemic stroke. Neurotherapy with the use of CNTs would be extremely useful in the treatment of various neurological pathologies including ischemic stroke. Neurotrophin plays a significant role in the development and function of neurons as well as neuroprotection in both CNS and peripheral nervous system, and their delivery into the brain can be performed by using CNTs. The neuronal injury can be protected and functional motor recovery will be enhanced by pre-treatment with amine, functionalized with SWCNTs [20, 150].

Metal Chelators and NMs/NPs Used in Neurological Disease Management

Metal Chelators

Metal chelators or multidentate organic molecules form complexes with metal and are more stable than those formed with monodentate ligands. If these complexes are soluble in aqueous medium, they can easily be removed from the biological system and prevent toxicity. There are several such molecules such as desferrioxamine, an iron chelator, but it has also been used in the depletion of zinc, copper, and aluminum [151] in AD patients. Penicillamine is specifically used for the removal of copper from the brain. Although many transition metals are essential to human subjects in trace amounts, they become toxic when they exceed the tolerance limit and are involved in neuronal damage in neurological diseases. For instance, enhanced quantity of copper (390 μM), zinc (1055 μM), and iron (940 μM) has been observed to be present in AD brain in comparison to the normal adult samples (copper 70 μM, zinc 350 μM, and iron 340 μM) [63, 152, 153].

Nanomaterials

Currently, NMs are being frequently used in tissue engineering and targeted drug delivery. They play a significant role to overcome major problems related to effective and targeted drug delivery into the brain for diagnosis and treatment of neurological disorders [154, 155]. BBB allows free diffusion and transport of lipophilic molecules, oxygen, and carbon dioxide, and transporters or receptor-mediated endocytosis help the entry of other compounds in the brain [48]. Thus, to overcome these barriers and improve the effective delivery of therapeutic compounds in the brain, now, multiple tactics are being used viz. nanocarriers and strong conjugation of valuable drug compounds to the vectors having active transport capacity of drugs through BBB in the brain. Several NMs are produced using nanotechnology that can deliver desirable therapeutic compounds into the brain tissues as well as near the site of drug action in other tissues [32, 50, 51, 156]. Biodegradable materials as a carrier also revealed an effective drug delivery near the site of action. Thus, these preparation and treatments are likely to protect, repair, and regulate the damage of CNS tissues [51]. In addition, many NMs and polymers are extensively being used in the drug delivery system by coating with surfactant polysorbate 80 enabling them to easily cross BBB through receptor-mediated endocytosis. These polymers are known as polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic-co-glycolic acid, polycaprolactone, chitosan, gelatin, and polybutyl cyanoacrylate [39, 154]. These NMs have additional properties as their surface can be manipulated and or engineered with hydrophilic polyethylene glycol layer allowing to protect the drugs from enzymatic degradation and recognition by the immune system [157]. Thus, these significant features enable those compounds to be considered as promising vehicle for AD and other neurological disease diagnosis and treatment [32].

Nanopartikel Polimer

Polymeric NPs are solid colloidal particles containing macromolecular materials to attach, adsorb, dissolve, and encapsulate the drugs or therapeutic compounds. Degradable polymeric NPs of 10–100 nm are a common type of drug delivery systems for the neurological disease treatments. These particles exist in two variable units, nanocapsules and nanospheres [58, 148, 158,159,160]. Nanocapsules are made of coreshell NPs, whereas nanospheres contain homogeneous matrices. These particles sizes facilitate fine tuning to acquire desired properties like active compound protection with easy delivery and permeability of drugs into the target cells with higher efficacy and efficiency at low cost preparation [161,162,163]. Moreover, these particles are effective due to suitable degradation rate and their capability to cross BBB and reach the CNS [154]. Coating of suitable polymer with surfactant polysorbate 80 enables them to cross the BBB by adsorption of apolipoprotein E from the blood which is taken up by the cells of BBB by endocytosis [154]. Some modification in the characteristic preparation of NP coated with polymers may occur which protects the drug against immune system/enzymatic degradation [157]. Different signaling pathways are activated when interaction of growth factors (GFs) with their receptors on cell surface occurs. All pathways are different from each other. From animal studies, it has been observed that insulin-like growth factor (IGF), basic fibroblast growth factor (bFGF), and nerve growth factor (NGF) available in the brain exhibit useful influences [155]. It is, however, difficult to deliver GFs due to BBB, enzymatic degradation, clearance, and denaturation in the brain and the blood [164]. Kurakhmaeva et al. [165] revealed from animal studies that NGF-loaded poly (butyl cyanoacrylate) (PBCA) coated with polysorbate 80 improved memory function in mouse model. Intravenous administration of drug is an alternative route of transportation to the brain. It is expected that the drugs/therapeutic molecules are taken up by the olfactory epithelium and transported to the cerebrospinal fluid by passing the BBB [166]. Polymer NP of 120 nm loaded with the bFGF coated with Solanum tuberosum lectin has been shown to improve learning and memory capability in rat model of AD [167]. In addition, many polymeric NPs have been designed to treat brain tumors and neurodegenerative disorders [58]. They may be encapsulated as therapeutic agent and transported into the brain if it crosses the BBB.

Solid Lipid Nanoparticles

SLNs are also being used as efficient and alternative carriers for drug delivery as they have better advantages with improved characteristics. SLNs are known as an attractive colloidal drug carrier system for brain targeting. The accumulation of SLNs in reticulo endothelial system limits their use for targeted drug delivery in the brain. The lipid matrix is solid at room temperature with unique size and their better advantages to use as nanocarriers which allows better release and stability of drugs without causing cytotoxic effects in the tissue [41]. The SLNs have better advantages of reproducibility by using multiple strategies and larger scale-up feasibility. It is also a good option for other formulations that lack organic solvents. This also reduces the chance of residual contaminations. Based on these characters, SLN provides one of the most promising systems for drug delivery against many neurodegenerative disease and cancer treatment [40, 168, 169]. The drug stability into the blood and their entry through BBB can be enhanced by using NMs with SLN formulations as the polysorbate triggers the serum proteins by acting as anchor for apolipoproteins. The NPs coated with polysorbate provided desirable results for effective delivery of drugs across the BBB. The interaction of lipoproteins with capillary endothelial cell receptors available in brain with apolipoproteins facilitates the crossing of BBB. The phagocytosis can also be prevented by surface modification of SLN by coating with hydrophilic polymers or surfactants [170]. Furthermore, the use of ligands to SLN surface also improves the drug concentration and increased drug stability and availability across BBB for the neurological treatments. However, to date, only few drugs are FDA-approved for AD, known as acetylcholinesterase inhibitors (donepezil, galantamine, and rivastigmine). Nonetheless, recently, solid NPs having galantamine hydrobromide have been developed to upgrade the drug bioavailability for AD treatment [40, 171].

Liposomes

Liposomes are spherical vesicles made of impermeable lipid bilayer, phospholipids, and cholesterol. They are being considered as an important vehicle for drug delivery due to their non-toxic and biocompatibility characteristics. They can deliver hydrophilic and hydrophobic molecules by carrying the aqueous and lipid parts of the liposomes. Though, they are recognized as foreign particles by the biological system without causing any negative response after their entry into the system, they are non-immunogenic as well as non-carcinogenic, biodegradable, and non-thrombogenic in nature [172]. Liposomes are being used as larger transport nanocarriers as they are capable of encapsulating multiple components. Additionally, they are protected against enzymatic degradation and removal by the reticuloendothelial system. The most important characteristics are capability to fuse with biological membranes, move across cell membrane, and to penetrate the BBB. The half-life of liposome can be easily enhanced by treating their surface with PEG [173]. The Aβ oligomers with high affinity towards liposomes can be used for delivery of therapeutic compounds in animal models [174]. In an in vitro study, using phosphatidylcholine liposomes having omega-3 fatty acid and docosahexaenoic acid into APP-overexpressing cells, it was observed that the cell membrane fluidity increased. The induction of non-amyloidogenic processing of APP resulted into formation of soluble APPα (sAPPα) and further the inhibition of JNK stress signaling pathway by sAPPα-containing cell supernatants; PI3K/Akt survival pathway was activated in cultured neuronal cells and finally resulted into prevention of apoptotic cell death [175]. So, liposomes containing DHA could be used for prevention and treatment of AD [32].

Gold Nanoparticles

Gold NPs are being effectively utilized for drug delivery against various diseases [17]. They have many important characteristics such as better biocompatibility, easy synthesis, and simplistic surface functionalization with easy and effective delivery to target cells and tissues [17, 18]. Some reports have shown that the gold NPs can be utilized in AD disease treatment by destructing and dissolving the Aβ fibrils and plaques with the help of weak microwave field exposure in the brain tissue. Major cases of AD are plaque formation and Aβ fibrils in the brain which can be either prevented or destroyed. Gold NP interaction with fibrils followed by their exposure to weak microwaves causes an increase in the temperature and dissolution of fibrils. Experiment in mice (in vitro) has shown that gold NPs slow down the progression of AD. It is also interesting to note that apparently NPs do not adversely affect the brain [176]. Gold NPs conjugated with some compounds interfering with Aβ fibrils have been used [114, 115]. Gao et al. [115] have reported that the gold NPs of 22-nm size reduces the cytotoxicity of Aβ fibrils and Aβ-mediated peroxidase activity in vitro. Triulzi et al. [177] have demonstrated the photochemical ablation of Aβ plaques in AD. They have suggested that gold NPs formed complexes with synthesized β-amyloid peptides. Upon irradiation with laser beam, the complex containing NP was stabilized. Gold NP conjugated with ematoporphyrin has been reported to be effective against T cell lines MT-4 and Jurkat cells (human T cell leukemia) [178] in vitro. They have been used as probe to detect neuronal cell activity [148]. Gold NP suspension of drug from nanobubbles can deliver the drug to the target site when the bubble bursts by heating. Based on these results, the use of gold NPs is a better option in AD disease diagnosis, treatment, and management [32, 115]. Overall, the metal NPs have shown a considerable potential in the treatment of neurological diseases.

Microparticles

MPs are basically a heterogenous population of small cell-derived (0.1–1 μm) vesicles and are now being used as an important vehicle for drug delivery and AD treatment. In the CNS, these particles have been detected in the CSF, where they are discharged by almost all types of cells [179, 180]. It is well known that the FDA-approved donepezil drug is being used in the improvement of daily life functioning and cognition of mild-to-moderate AD patients without causing any damage and significant changes in the function of vital organs till> 98 weeks. This medicine is being used as a daily dose but it causes gastrointestinal side effects as well as impaired memory. Nonetheless, this problem could be solved now by using PLGA donepezil-loaded microparticles for long-term use [181]. These particles were implanted subcutaneously in rats which resulted in steady-state plasma levels of donepezil for 4 weeks, and then, this drug was rapidly reduced. In another study, microparticles were used on rat after ligating with common carotid arteries and neuronal loss with reduced learning and memory capabilities was reported. The above result indicates that the use of FDA-approved drugs can be more beneficial with control release strategies for the treatment of AD [32, 182].

Carbon Nanotubes and Fullerenes

The carbon nanotube (CNT) was discovered in 1991 by Iijima [183]. They have many valuable properties such as ultra-light weight, high flexibility, low deposition, low cost, high capability, ultra-strong, and inert with electrical and thermal conductivity. Currently, it has emerged as new promising NMs due to useful and exclusive properties for treatment of neurological disorders viz. in AD, PD, and ischemic stroke [20, 184, 185]. The successful utilization of CNTs as drug delivery vehicles in vivo has been reported in many diseases like bone implants, rheumatoid arthritis, osteoporosis, and cancer [184, 186]. However, very limited preclinical studies have been performed for successful application of CNTs in neurological disorders [187]. Fullerene derivatives have also been investigated for their role as neuroprotective agents [188]. For instance, nanostructures of hydrated C60 fullerene (C60HyFn) showed protection on the CNS in rats against chronic alcoholization [189]. Authors have suggested an indirect participation of C60HyFn in the neurotransmitter metabolism. In addition, some reports have also shown that the fullerene derivatives contain multiple synergistic mechanisms that can be employed for AD treatment [190].