Memprediksi Toksisitas Uncoupling Asam Organik
Mitokondria adalah pembangkit tenaga sel:Setelah mengoksidasi nutrisi, energi yang diperoleh digunakan untuk mengangkut proton melintasi membran mitokondria bagian dalam. Mirip dengan baterai, energi disimpan dalam gradien proton yang dihasilkan. Saat dibutuhkan, energi ini langsung diubah menjadi adenosin trifosfat (ATP)—yang menyediakan energi untuk proses sel.
Tapi apa yang terjadi jika apa yang disebut “uncoupler” mengganggu keseimbangan yang diatur dengan ketat ini?
Sama seperti korsleting listrik, uncoupler dapat membubarkan gradien proton dengan memindahkan proton dari satu sisi ke sisi lain. Energi yang tersimpan hilang begitu saja menjadi panas, tanpa menghasilkan ATP.
Konsekuensinya akan sangat tergantung pada dosisnya. Pada konsentrasi rendah, peningkatan laju metabolisme dapat mengkompensasi hilangnya energi. Pada konsentrasi yang lebih tinggi, kurangnya produksi ATP, panas yang dihasilkan, dan runtuhnya gradien proton dapat merugikan.
Oleh karena itu, pemberian uncoupler dapat bermanfaat. Ambil contoh uncoupler 2,4-dinitrophenol yang terkenal. Pada tahun 1930-an, ia mendapatkan popularitas sebagai pembakar lemak untuk mengobati obesitas, tetapi kemudian ditarik dari pasaran karena efek samping overdosis yang parah, termasuk kematian.
Juga hari ini, pencarian uncoupler ringan (dengan efek samping yang lebih sedikit) untuk penggunaan farmasi sedang berlangsung. Pada saat yang sama, aktivitas pelepasan toksik mungkin juga merupakan efek samping dari kandidat obat potensial lainnya. Saat kami menemukan toksisitas dalam proses pengembangan lebih awal, kami mengurangi jumlah kandidat obat yang ditolak dan menurunkan biaya secara signifikan.
Model Mekanistik untuk memprediksi Aktivitas Pemisahan
Oleh karena itu, sangat penting untuk mengantisipasi potensi aktivitas pelepasan. Sementara model yang memprediksi aktivitas uncoupling sudah ada, mereka biasanya mengandalkan konsep empiris. Oleh karena itu, mereka hanya dapat diterapkan pada senyawa kimia yang sangat mirip, dan terbatas pada kondisi eksperimental tertentu di mana mereka dilatih.
Namun, aktivitas pelepasan dapat sangat bergantung pada lingkungan – fakta penting yang perlu diingat saat menguji bahan kimia untuk aktivitas pelepasannya. Pemisah mungkin menunjukkan aktivitas beracun dalam satu pengaturan eksperimental atau sistem pengujian, sementara benar-benar tidak berbahaya di pengaturan berikutnya. Misalnya, aktivitas uncoupling dapat menurun dengan meningkatnya pH eksperimental. Model konvensional tidak dapat memprediksi atau menjelaskan efek ini.
Ilmuwan UFZ telah mengembangkan model biofisika untuk memprediksi toksisitas pelepasan asam organik yang bergantung pada pH dari struktur kimianya. Mereka menggunakan BIOVIA COSMOtherm dan TURBOMOLE untuk menghitung parameter input yang diperlukan, seperti pKa, permeabilitas membran spesifik senyawa dan konstanta stabilitas dimer. Karena sifatnya yang mekanistik dan ab initio pendekatan kimia kuantum dan perhitungan COSMO-RS, model tidak boleh terbatas pada kelas zat tertentu, tetapi harus menyediakan alat skrining universal untuk penilaian toksisitas uncoupling.
