Memanfaatkan Pemodelan Molekuler untuk Menemukan Target Terapi Baru untuk SARS-CoV-2
Dalam posting kami sebelumnya, kami memeriksa bagaimana alat pemodelan prediktif dapat menghasilkan struktur tingkat atom dari protein virus dan mengisi wilayah yang belum terselesaikan secara eksperimental, seperti atom hidrogen yang hilang dan loop fleksibel. Kami berfokus pada struktur cryo-electron microscopy (cryo-EM) dari protein spike (S) SARS-CoV-2 yang diterbitkan di Science (DOI: 10.1126/science.abb2507).
Di sini, kami membahas bagaimana model struktural yang diedit ulang—terutama dari protein S—dapat mendorong generasi hipotesis untuk terapeutik COVID-19.
Ikatan Obat Bergantung pada Dinamika Protein
Protein tidak statis; geraknya adalah bagian integral dari fungsi. Seperti yang disebutkan oleh fisikawan Richard Feynman, “perilaku sistem hidup dapat dipahami dalam hal gemetar dan bergegarnya atom.” Protein S SARS-CoV-2 contohnya ini: sebelum masuk sel, ia harus terikat pada reseptor tuan, ensim angiotensine konversi 2 (ACE2). Domain ikatan reseptor (RBD) memediasi interaksi ini (lihat Gambar 1A). RBD osilasi antara konformasi “up” (dapat diakses ACE2) dan “down” (tidak dapat diakses ACE2) (Gambar 1B). Studi menunjukkan bahwa state down lebih stabil, yang mengimplikasikan bahwa molekul kecil yang mengunci RBD dalam konformasi down dapat mencegah ikatan ACE2 dan menghentikan masuk virus.
RBD Berfungsi sebagai Selang
Selang fleksibel menghubungkan RBD dengan bagian sisa protein S, memungkinkan transisi seperti selang antara state down dan up (Gambar 1B). Kami mengisolasi RBD dengan selangnya dan domain yang berdekatan (Gambar 1C). Struktur state-up (PDB 6VYB) kehilangan tiga loop yang krusial untuk interaksi ACE2; oleh karena itu, kami membuat model homologi menggunakan baik 6VYB dan kompleks kristal RBD-ACE2 (PDB 6M17). Loop-loop ini, termasuk satu dengan lebih dari 20 residu, esensial untuk ikatan, dan pemodelan yang akurat memungkinkan kami untuk menetapkan status protonasi yang benar untuk pH fisiologis.
Simulasi dinamika molekuler (MD) berikutnya dapat menangkap lanskap konformasi RBD dan mengungkap kantong binder molekul kecil potensial. Menggunakan BIOVIA Discovery Studio, kami mengidentifikasi kantong di selang selang (Gambar 1C) yang dapat berfungsi sebagai target untuk senyawa yang dirancang untuk menstabilkan konformasi down.
Jalan Kedepan
Untuk memvalidasi kantong selang, peneliti dapat menggunakan analisis mode normal (NMA) atau simulasi MD yang diperpanjang (~ratusan nanodetik) untuk mengekampani berbagai konformasi. Ensemble ini kemudian dapat dimasukkan ke dalam saringan virtual throughput tinggi, docking setiap senyawa di seluruh berbagai state protein. Pendekatan berbasis ensemble ini telah terbukti meningkatkan tingkat hit dalam penemuan obat dan mencerminkan kenyataan bahwa ikatan ligand bergantung pada dinamika protein.
Di luar molekul kecil, model S protein yang diedit ulang juga merupakan templat yang berharga untuk merancang antibodi monoklonal. Pemungutan afinitas in silico dapat menyempurnakan spesifitas antibodi terhadap antarmuka ikatan ACE2.
BIOVIA Dassault Systèmes—memanfaatkan lebih dari 30 tahun penelitian yang ditinjau teman—menawarkan platform BIOVIA Discovery Studio, yang mendukung seluruh pipa penemuan obat dari identifikasi target hingga optimasi lead, termasuk desain biologik, simulasi klasik, desain berbasis fragmen, saringan virtual, dan prediksi ADME/toksisitas.
Selaras dengan tanggung jawab sosial korporat kami, BIOVIA menyediakan lisensi gratis enam bulan kepada kelompok penelitian akademik yang memenuhi syarat yang melakukan studi SARS-CoV-2. Peneliti yang tertarik dapat meminta lisensi dan mengunduh perangkat lunak. Penawaran ini tersedia hingga 30 Juni 2020.
