Penyebab utama pengiriman yang tidak efektif, dan dengan demikian terjemahan nanoterapi, adalah penangkapan sebagian besar nanopartikel oleh sistem fagositik mononuklear (MPS). MPS terdiri dari monosit dan makrofag terutama terletak di hati, limpa, dan paru-paru, yang secara selektif menangkap partikel berukuran nanometer untuk mengatur homeostasis dan kekebalan mikroba. Nanopartikel secara efisien diasingkan ke populasi sel ini dan terakumulasi dalam organ-organ ini dalam berbagai proporsi tergantung pada ukuran partikel nano, bentuk, dan modifikasi permukaan. Upaya telah dilakukan untuk mengatasi tantangan ini, misalnya, menstabilkan partikel secara sterik daripada elektrostatik [5], mengkonjugasikan komponen "sendiri" ke permukaan partikel nano [6], dan melapisi partikel nano dengan membran sel yang diekstraksi dari sel darah merah atau leukosit [7]. Terlepas dari perkembangan ini, masih ada kekurangan pemahaman tentang interaksi kimia yang tepat antara nanopartikel dan sel dan arsitektur organ MPS.
Namun, jika kami membingkai ulang tujuan terapeutik kami untuk penyakit yang mempengaruhi organ utama MPS, seperti hati, limpa dan paru-paru, akumulasi nanopartikel di organ ini dapat meningkatkan pengiriman dan kemanjuran terapi obat terkonjugasi nanopartikel. Perawatan terapeutik peradangan hati dan fibrosis oleh nanomedicine dengan strategi penargetan sel-spesifik telah diusulkan [8]. Selain itu, untuk obat yang mungkin tidak perlu masuk ke dalam sel atau obat yang memiliki efek luas pada beberapa jenis sel, konsentrasi jaringan yang diperkaya dapat bermanfaat. Oleh karena itu, penyakit hati dan limpa lainnya, seperti hepatitis, karsinoma hati, perlemakan hati, atau splenomegali yang disebabkan oleh leukemia, limfoma, atau AIDS, juga dapat menjadi sasaran pengobatan nano. Kelompok penyakit menarik yang mempengaruhi sel-sel MPS adalah penyakit penyimpanan lisosom dan penyakit penyimpanan glikogen yang diturunkan secara genetik dan parah, yang mungkin menjadi target menarik dari perusahaan farmasi, karena ini adalah penyakit langka dan perawatannya dapat memperoleh status obat yatim piatu yang menguntungkan.
Mengubah Target:Penerapan Terapi Nanopartikel untuk Penyakit Sistemik
Sebuah tinjauan sistematis pada uji klinis nanopartikel menunjukkan bahwa sebagian besar penelitian nanopartikel biomedis dan pemikiran konseptual terjadi dalam konteks mengobati tumor [9]. Pengobatan tumor yang efektif membutuhkan retensi jangka panjang obat yang dibawa oleh nanopartikel dalam jaringan tumor, yang sangat dihambat oleh MPS. Alih-alih berfokus pada kanker, nanoteknologi harus berkolaborasi dengan dokter untuk mengembangkan terapi baru yang menargetkan penyakit sistemik, yang tidak bergantung pada EPR.
Banyak penyakit menular, infeksi virus, bakteri, dan jamur, bersifat sistemik. Meskipun obat antibiotik, anti-virus, dan anti-jamur tersedia, respons inflamasi sistemik, syok septik, dan sindrom disfungsi multi-organ mengancam jiwa. Sindrom disfungsi multi organ juga dapat disebabkan oleh trauma, luka bakar, syok/resusitasi hemoragik, pembedahan besar, dll. Selain bantuan hidup, tidak ada terapi klinis yang spesifik. Secara eksperimental, banyak obat telah ditemukan efektif pada model hewan; namun, untuk membuatnya tersedia secara klinis, nanoteknologi diperlukan untuk meningkatkan penghantaran obat. Upaya untuk membuat formula injeksi intravena untuk obat hidrofobik telah dilakukan [10, 11]. Nanopartikel emas telah digunakan sebagai pembawa untuk memberikan obat peptida yang menargetkan reseptor seperti Toll atau memblokir jalur transduksi sinyal intraseluler dari respon inflamasi yang berlebihan [12, 13]. Terapi berbasis nanopartikel dapat membuka jalan baru dalam penelitian ini.
Penyakit sistemik lainnya juga dapat diuntungkan oleh terapi terkait nanopartikel. Penghantaran obat antidiabetes berbasis nanopartikel telah dikembangkan [14]. Nanopartikel yang difungsikan telah dipertimbangkan dalam perawatan untuk gout [15]. Gangguan metabolisme lainnya, seperti hiperkolesterolemia, juga dapat diuntungkan oleh pengobatan nano.
Dalam hematologi, dengan memblokir penghabisan obat, nanoteknologi dapat melawan beberapa resistensi obat pada leukemia [16]; nanopartikel emas telah digunakan sebagai nanocarrier untuk obat anti leukemia [17]. Nanopartikel dapat direkayasa menjadi pro-koagulan atau membawa faktor-faktor pemicu koagulasi untuk mengobati gangguan pada koagulasi darah. Mereka juga dapat dirancang untuk menjadi antikoagulan atau untuk membawa obat antikoagulan [18, 19]. Agen trombolitik berbasis nanopartikel dapat meningkatkan pembuangan bekuan [16].
Nanopartikel juga dapat digunakan untuk pengobatan gangguan kekebalan dan autoimun. Penangkapan nanopartikel oleh sel MPS dapat digunakan sebagai strategi penargetan sel imun bawaan, seperti makrofag, sel dendritik, dan neutrofil, untuk mengobati penyakit inflamasi dan gangguan autoimun, seperti penyakit inflamasi usus, psoriasis, dan rheumatoid arthritis. 21]. Imunoterapi spesifik alergen adalah terapi yang berorientasi pada penyebab untuk asma alergi dan rinokonjungtivitis. Enkapsulasi alergen atau vaksin DNA ke dalam struktur nano dapat mengurangi degradasinya, meningkatkan konsentrasi lokal dan pengiriman yang ditargetkan, dan mencegah pengenalan alergen oleh antibodi [22]. Nanopartikel sintetis memainkan peran penting dalam desain dan pengembangan vaksin [23].
Untuk banyak penyakit sistemik, banyak sistem organ dan beberapa jenis sel terlibat. Misalnya, respons inflamasi yang berlebihan dan berbagai jenis kematian sel terlihat pada banyak penyakit sistemik. Menggunakan terapi luas yang memiliki efek menguntungkan dalam beberapa jenis sel bisa menguntungkan. Dalam konteks ini, nanopartikel dimanfaatkan sebagai platform pengiriman untuk meningkatkan kelarutan obat hidrofobik, memungkinkan pengiriman obat peptida ke dalam sel, mengurangi toksisitas obat, dan memperpanjang retensi obat. Selain itu, nanopartikel dapat difungsikan untuk meningkatkan efek terapeutik [21].
Pengiriman Lokal Terapi Nanopartikel ke Organ Sasaran di Vivo
Konsep penghantaran obat ke area tubuh tertentu bukanlah ide baru:obat tetes intraokular dan telinga, tambalan kulit, dan inhalasi obat aerosol semuanya digunakan untuk mencapai konsentrasi obat yang lebih tinggi di area perawatannya. Namun, bagaimana menerapkan nanoteknologi untuk meningkatkan pengiriman lokal harus lebih dipertimbangkan. Nanoteknologi dapat digunakan untuk lebih memodifikasi dan meningkatkan pengiriman obat lokal in vivo [16]. Misalnya, senyawa hidrofobik, PP2 (Src protein tyrosine kinase inhibitor) telah dimasukkan dalam nanoformulasi menggunakan peptida rakitan sendiri dan asam amino untuk meningkatkan pengiriman intra-trakea dan mengurangi cedera paru akut [10].
Selain paru-paru, lambung, rektum, dan kandung kemih adalah sasaran yang relatif mudah untuk penghantaran obat lokal. Akses lambung melalui pipa nasogastrik atau pipa gastrostomi menyediakan rute untuk dukungan nutrisi dan pemberian obat [24]. Enema telah digunakan untuk pemberian obat topikal ke dalam rektum, untuk pengobatan penyakit radang usus, kolitis ulserativa, dan penyakit lainnya, yang menghindari obat melewati seluruh saluran pencernaan [25]. Pemberian obat intravesika telah digunakan untuk mengobati kanker kandung kemih superfisial [26], sindrom kandung kemih yang menyakitkan dan infeksi saluran kemih berulang [27], dan penyakit lainnya. Obat berbasis nanopartikel dapat dikirim melalui teknik ini.
Dengan berkembangnya operasi invasif minimal, lebih banyak organ dalam yang dapat dijangkau untuk terapi lokal. Sebagai contoh, kemampuan nanopartikel untuk meresap ke dalam dan/atau mempertahankan sendi yang meradang setelah pemberian intra-artikular bermanfaat dalam meningkatkan terapi rheumatoid arthritis sekaligus mengurangi paparan sistemik terhadap obat-obatan yang berpotensi toksik [28]. Nanopartikel dapat menstabilkan dan membawa biomaterial melintasi membran jendela bundar ke telinga bagian dalam, yang telah dikembangkan untuk pengobatan gangguan pendengaran sensorineural [29].
Pengiriman Lokal Terapi Nanopartikel ke Organ Sasaran Ex Vivo
Pada transplantasi paru, pengembangan sistem ex vivo lung perfusion (EVLP) memberikan kesempatan untuk menilai fungsi paru-paru donor. Paru-paru donor yang diawetkan pada suhu rendah secara bertahap dihangatkan hingga mencapai suhu tubuh, diberi ventilasi, dan diperfusi untuk penilaian fungsional. Ini telah meningkatkan jumlah transplantasi paru-paru dengan kualitas yang memuaskan [30]. Selain itu, teknik EVLP menyediakan platform untuk perbaikan organ [31]. Berbagai terapi, termasuk obat-obatan, terapi gen interleukin-10 anti-inflamasi, antibiotik, dan sel stroma mesenkim, telah diuji kemanjurannya dalam EVLP [32,33,34,35]. EVLP sangat ideal untuk pengiriman terapi terkait nanopartikel yang efektif. Di paru-paru yang terisolasi, dosis terapi dapat dikurangi secara signifikan. Dengan tidak adanya hati, limpa, dan ginjal, hilangnya nanopartikel melalui organ-organ ini dihilangkan. Menggunakan EVLP sebagai platform, efek terapeutik dapat diuji tanpa risiko pasien. Hanya paru-paru donor yang memenuhi kriteria klinis yang akan digunakan untuk transplantasi. Selain itu, studi percontohan untuk perfusi organ ex vivo saat ini sedang dikembangkan untuk transplantasi ginjal [36], jantung [37], dan hati [38]. Beberapa bukti awal untuk kemungkinan keberhasilan strategi tersebut datang dalam penelitian baru-baru ini, di mana nanopartikel RNA kecil yang mengganggu dikirim ke allograft arteri manusia selama perfusi ex vivo dan berhasil merobohkan MHC kelas II ketika ditransplantasikan ke host tikus yang kekurangan imun [39]. Selanjutnya, perfusi organ ex vivo dapat digunakan sebagai model untuk mempelajari bagaimana bahan nano diproses dalam organ tertentu dalam lingkungan yang disederhanakan. Ini akan membantu kami memahami farmakodinamik terapi berbasis nanopartikel in vivo dan lebih meningkatkan pengiriman obat. Sistem perfusi organ ex vivo memberikan kesempatan unik untuk menguji efektivitas terapi pada organ manusia sebelum digunakan pada pasien. Perawatan ini bersifat invasif dan menuntut secara teknis; dengan demikian, kolaborasi antara ilmuwan nano dan tim bedah sangat dianjurkan. Pendekatan interdisipliner akan mengubah penelitian dalam nanoteknologi, serta penelitian translasi dalam transplantasi organ.
Pengiriman Lokal Terapi Nanopartikel ke Organ Sasaran di Vivo—Kembali ke Kanker
Baru-baru ini, sistem perfusi paru in vivo telah dikembangkan berdasarkan keberhasilan EVLP. Setelah pengangkatan tumor yang lebih besar dan terdeteksi, obat kemoterapi dosis tinggi dikirim hanya ke paru-paru melalui sistem perfusi ini untuk mengobati sel-sel metastasis yang bermigrasi dari organ lain ke paru-paru, menghindari efek samping sistemik obat kemoterapi ke organ lain [40]. Terapi anti-kanker berbasis nanopartikel dapat diberikan menggunakan sistem ini untuk lebih mengurangi toksisitas kemoterapi ke paru-paru, sekaligus menghindari hilangnya dosis nanopartikel ke hati, limpa, dan ginjal.
Sebagai catatan, kemoterapi infus ekstremitas terisolasi untuk melanoma [41] dan perfusi hati terisolasi telah dikembangkan untuk pasien kanker dengan metastasis hati [42, 43]. Prosedur ini bukannya tanpa risiko; protokolnya rumit dan melibatkan tim bedah yang terlatih dan peralatan khusus. Namun, karena sistem ini berhasil mengisolasi pengiriman obat dan dengan demikian menghindari MPS, sistem ini mewakili metode eksplorasi dasar partikel nano dan jalur translasi langsung ke klinik. Strategi pengiriman lokal ini, baik in vivo atau ex vivo, juga dapat membantu mengurangi toksisitas yang biasanya terkait dengan pengiriman nanopartikel sistemik [44]. Harus ditunjukkan bahwa banyak metastasis sel tumor dapat mempengaruhi banyak organ; penargetan aktif adalah pilihan yang lebih baik dalam kondisi ini, terutama ketika tumor metastasis terlalu kecil untuk dideteksi.
Singkatnya, saran oleh Wilhelm et al. untuk berkomitmen kembali ke studi dasar tidak diragukan lagi akan mengarah pada perkembangan positif yang luar biasa di masa depan. Namun, langkah mundur tidak pernah diambil dengan antusias, dan ketika ada lebih banyak jalur langsung menuju penerjemahan melalui teknologi baru, sangat penting bagi kami untuk mengejar jalur tersebut, translasi dan fondasi, secara paralel.
Singkatan
- EPR:
-
Peningkatan permeabilitas dan retensi
- EVLP:
-
Perfusi paru ex vivo
- MPS:
-
Sistem fagosit mononuklear
