Pengiriman obat berbasis nanoparticle telah mendominasi penelitian onkologi selama lebih dari satu dekade, didorong sebagian besar oleh efek permeabilitas dan retensi yang ditingkatkan (EPR). Namun, tinjauan sistematis yang menyeluruh oleh Wilhelm et al. mengungkapkan bahwa hanya median 0,7 % nanoparticle yang diinjeksi mencapai tumor, menyoroti sistem fagositik mononuclear (MPS) sebagai hambatan yang menakutkan. Artikel ini berargumen bahwa para nanoteknolog harus memperluas fokus mereka melampaui kanker, menargetkan penyakit yang tidak bergantung pada EPR atau mendapatkan manfaat dari akumulasi organ yang dimediasi MPS. Aplikasi sistemik—seperti sepsis, gagal organ, gangguan metabolik dan autoimun—dapat memanfaatkan pengiriman intravena, sementara strategi lokal untuk paru, rektum, dan kandung kemih dapat mencapai konsentrasi jaringan yang tinggi dengan klaransi yang dikurangi. Perfusi ex vivo menawarkan platform baru untuk perbaikan organ dan kemoterapi organ terpisol, yang menawarkan jalur translasi yang menjanjikan untuk terapi nanoparticle.
Latar Belakang
Sepuluh tahun terakhir telah melihat lonjakan studi pengiriman obat berbasis nanoparticle yang melampaui penelitian terapi gen dan sel stem. Seperti bidang ini, ambisi utama bidang ini telah menjadi obat kanker. Efek EPR dianggap lama sebagai dasar terapi nanoparticle. Namun, meta-analisis Wilhelm et al. menunjukkan bahwa hanya 0,7 % dari dosis yang diberikan yang benar-benar mencapai tumor—angka yang terlalu rendah untuk diterjemahkan menjadi manfaat terapeutik yang bermakna pada manusia. Akibatnya, hanya beberapa formulasi nanoparticle—seperti Abraxane dan Doxil—yang telah menerima persetujuan FDA, terutama menawarkan profil toksisitas yang lebih aman daripada efikasi atau diagnostik yang superior. Para penulis mengusulkan peta jalan penelitian 30 tahun yang memanggil wawasan mekanisme yang lebih dalam tentang interaksi nanoparticle-sel. Artikel ini membangun pada panggilan itu, dengan menyarankan bahwa dengan menargetkan ulang sasaran terapeutik dan memanfaatkan pengiriman yang dimediasi MPS, kita dapat membuka potensi penuh nanomedisina.
Di luar studi dasar, kami mendorong aplikasi yang inovatif dan klinis relevan: pengobatan sistemik untuk sepsis, gagal organ, gangguan metabolik dan autoimun, dan pengiriman lokal yang ditargetkan ke organ seperti paru, rektum, atau kandung kemih—baik in vivo maupun ex vivo. Gambar 1 menggambarkan jalan terapeutik alternatif ini.
Jalan baru untuk terapi terkait nanoparticle. Potensi aplikasi formulasi obat nano untuk situasi klinis yang bergantung lebih sedikit pada efek permeabilitas dan retensi yang ditingkatkan (EPR) pasif.
Mengubah Keterbatasan Pengiriman Nanopartikel menjadi Keuntungan Terapeutik
Tantangan inti dalam menerjemahkan terapi nano adalah sekwestrasi nanoparticle oleh sistem fagositik mononuclear (MPS), yang terdiri dari makrofagus hati, limpa, dan paru. Sel ini secara efisien menangkap partikel berdasarkan ukuran, bentuk, dan kimia permukaan, yang mengakibatkan klaransi cepat. Berbagai strategi—stabilisasi sterik, konjugasi peptid "sama", dan pelapisan sel membran—telah dieksplorasi, namun interaksi biofisika yang tepat masih kurang dipahami.
Memformat ulang tujuan terapeutik terhadap penyakit yang mempengaruhi organ MPS—seperti inflamasi hati, fibrose, hati berlemak, dan gangguan limpa—dapat mengubah akumulasi yang dimediasi MPS menjadi keuntungan. Nanomedis yang ditargetkan untuk inflamasi hati, hepatitis, dan bahkan gangguan penyimpanan lisosom langka dapat memanfaatkan penyerapan organ spesifik ini, menawarkan jalan baru untuk pengembangan obat orphan.
Mengubah Sasaran: Aplikasi Terapi Nanopartikel untuk Penyakit Sistemik
Tinjauan sistematis uji klinis nanoparticle mengonfirmasi bahwa sebagian besar penelitian masih berpusat pada kanker, meski MPS membersihkan partikel yang diberikan secara sistemik dengan kuat. Untuk penyakit sistemik—sepsis, gagal multi-organ, gangguan metabolik—nanoparticle dapat meningkatkan keacuan obat, mengurangi toksisitas sistemik, dan memberikan pengiriman yang ditargetkan. Misalnya, nanoparticle emas telah dirancang untuk membawa inhibitor peptid reseptor Toll-like, mengurangi respons hiperinflamasi dalam model sepsis.
Aplikasi sistemik lainnya meliputi:
pengiriman obat antidiabetes berbasis nanoparticle
partikel fungsional untuk pengobatan gout
enkapsulasi statin berbasis lipid-nanoparticle untuk hiperkolesterolemia
nanokarrier yang menghambat efflux obat dalam leukemia, memulihkan kemosensitivitas
nanopartikel pro-koagulan atau anti-koagulan untuk gangguan pembekuan darah
imunoterapi mediated nanoparticle untuk penyakit autoimun dan alergi, termasuk alergen terenkapsulasi untuk asma dan vaksin DNA untuk pengembangan vaksin
Karena banyak penyakit sistemik melibatkan beberapa organ dan jenis sel, terapeutik spektrum luas yang dikirim melalui nanoparticle dapat secara bersamaan memodulasi beberapa jalur patologis, meningkatkan efikasi sambil meminimalkan efek off-target.
Pengiriman Lokal Terapi Nanopartikel ke Organ yang Ditargetkan In Vivo
Pengiriman obat yang ditargetkan—baik melalui tetes mata, inhaler, atau patch transdermal—adalah strategi yang sudah terbukti. Teknologi nano dapat menyempurnakan pendekatan ini dengan meningkatkan penetrasi, retensi, dan peluasan terkontrol. Misalnya, inhibitor Src hidrofobik (PP2) berhasil dienkapsulasi dalam nanoparticle peptida yang menyusun diri, meningkatkan pengiriman intrakortikal dan mengurangi cedera paru akut.
Organ lain yang cocok untuk pengiriman lokal termasuk perut (melalui tabung nasogastrik atau gastrostomi), rektum (melalui enemas), kandung kemih (melalui instilasi intravesikal), dan sendi (melalui injeksi intra-artikular). Rute ini melewati metabolisme primer dan memungkinkan konsentrasi obat lokal yang tinggi dengan paparan sistemik minimal. Nanoparticle juga dapat mengangkut biomateri melalui membran round-window untuk terapi telinga dalam dan meningkatkan pengiriman ke sendi yang inflamasi untuk artritis reumatoid.
Pengiriman Lokal Terapi Nanopartikel ke Organ yang Ditargetkan Ex Vivo
Perfusi paru ex vivo (EVLP) telah merevolusi penilaian dan perbaikan paru donor. Dengan memanaskan, mengventilasi, dan memerfusi paru di luar tubuh secara bertahap, EVLP memungkinkan pengiriman aman agen terapeutik—obat, gen anti-inflamasi, antibiotik, dan sel stem—secara langsung ke jaringan paru. Nanoparticle, bebas dari klaransi sistemik oleh hati dan limpa, dapat diberikan pada dosis yang lebih rendah, mengurangi toksisitas dan memungkinkan evaluasi efektivitas secara real-time. Platform perfusi ex vivo serupa sedang muncul untuk ginjal, jantung, dan hati, yang menawarkan lingkungan yang terkontrol untuk mempelajari farmakodinamika nanomaterial dan memvalidasi terapi sebelum penggunaan klinis.
Misalnya, siRNA nanoparticle yang diberikan selama perfusi ex vivo berhasil menurunkan ekspresi MHC-II dalam alograft arterial manusia, menunjukkan potensi translasi pendekatan ini. Kolaborasi interdisipliner antara ilmuwan nano dan ahli bedah transplantasi sangat penting untuk maju teknologi ini.
Pengiriman Lokal Terapi Nanopartikel ke Organ yang Ditargetkan In Vivo—Kembali ke Kanker
Mengembangkan EVLP, sistem perfusi paru in vivo telah dikembangkan untuk memberikan kemoterapi dosis tinggi secara eksklusif ke paru setelah reseksi tumor primer. Strategi ini menargetkan mikrometastasis sambil menyelamatkan organ sistemik. Kimoterapi berbasis nanoparticle dapat lebih mengurangi toksisitas paru dan menghindari sekwestrasi MPS.
Infusi anggota terpisol untuk melanoma dan perfusi hati terpisol untuk metastase hati adalah prosedur klinis yang sudah terbukti yang mengisolir pengiriman obat, efektif melewati MPS. Platform ini menawarkan kesempatan translasi segera untuk formulasi nanoparticle, menawarkan paparan sistemik yang lebih rendah dan konsentrasi lokal yang lebih tinggi. Meskori targeting aktif tetap kritis untuk mikrometastasis yang menyebar, teknik perfusi lokal ini membuka perintis baru untuk terapi kanker mediated nanoparticle.
Kesimpulannya, wawasan dasar Wilhelm et al. menyoroti kebutuhan akan studi mekanisme yang lebih dalam. Secara bersamaan, teknologi pengiriman yang muncul—sistemik, lokal, ex vivo, dan berbasis perfusi—menawarkan jalur praktis untuk menterjemahkan terapi nanoparticle ke dalam praktik klinis.
