Progres Penelitian Hidrogel Termosensitif dalam Terapi Tumor

Pengantar

Selama beberapa tahun terakhir, para peneliti telah memfokuskan perhatian mereka pada biomaterial 3D karena makropori yang saling terkait menyediakan ruang yang cukup untuk transportasi nutrisi, aktivitas sel, dan interaksi sel-sel [1]. Sebagai pembawa obat yang ideal, hidrogel memiliki invasi minimal. Itu dapat membentuk bentuk yang diinginkan untuk memenuhi persyaratan situs lesi yang tidak teratur dalam terapi kanker [2]. Hidrogel tradisional biasanya dibuat melalui interaksi fisik atau ikatan kimia dari polimer penyusunnya, yang memiliki efek minimal pada fungsinya [3]. Hidrogel sebagai sistem penghantaran obat harus merespon rangsangan endogen/eksogen, sehingga memastikan pelepasan obat sesuai permintaan di lokasi lesi dan mengurangi efek samping yang tidak perlu pada jaringan normal [4]. Nanomaterial anorganik fungsional yang dimasukkan ke dalam hidrogel dapat secara signifikan mengatasi batas intrinsik, yang memiliki sifat menarik lainnya dan sangat meningkatkan kemanjuran terapeutik yang responsif terhadap rangsangan [5,6,7].

Terapi termal memiliki keunggulan dalam mengontrol suhu lokal dan invasif minimal, yang menjadi pendekatan terapi baru setelah kemoterapi, radioterapi, dan intervensi bedah dalam pengobatan tumor saat ini [8]. Berdasarkan termoterapi yang dimediasi bahan anorganik hidrogel dengan fitur fisik yang unik di bawah rangsangan tertentu, ini adalah platform pengiriman agen yang ideal untuk terapi dosis obat sesuai permintaan di lokasi lesi [9,10,11]. Dibandingkan dengan pendekatan terapi sinergis tradisional (kemo/radioterapi, terapi kemo/fotodinamik, dan terapi fotodinamik/fototermal), hidrogel termosensitif sarat dengan obat antitumor. Ini dapat membantu menembus obat ke dalam jaringan dalam, membentuk bentuk yang diinginkan untuk mengisi jaringan yang tidak teratur, dan mempercepat penyembuhan luka [12]. Juga, pemanasan suhu ringan dapat meningkatkan hasil kemoterapi dengan meningkatkan permeabilitas sitomembran untuk meningkatkan serapan seluler obat dan mengontrol pelepasan obat dari hidrogel. Ketika suhu sel melebihi 41 °C, denaturasi protein dan inaktivasi sel sementara terjadi, dan ini berlangsung selama beberapa jam. Ketika suhu mencapai sekitar 43 °C, itu menyebabkan inaktivasi sel jangka panjang [13]. Selain itu, menyuntikkan hidrogel termosensitif in situ ke lokasi lesi dapat menghindari risiko akumulasi obat di hati dan limpa untuk meningkatkan hasil terapi dan menjamin keamanan hayati yang lebih baik secara in vivo [14].

Manfaat hidrogel termosensitif di klinik dapat memudahkan pemberian, meningkatkan kemanjuran terapeutik di daerah lesi, dan mengurangi kerusakan yang tidak perlu pada jaringan normal, sehingga meningkatkan kepatuhan pasien. Artikel ini akan merangkum beberapa hidrogel termosensitif untuk meningkatkan pengobatan penyakit dan membuat keadaan hidrogel saat ini dalam aplikasi klinik.

Hidrogel Hipertermia Magnetik

Telah diketahui dengan baik bahwa konsentrasi doping nanopartikel anorganik ke dalam hidrogel pasti dapat mempengaruhi sifat intrinsik hidrogel, yang biasanya menunjukkan ketergantungan dosis [15]. Konsentrasi tinggi agen akan meningkatkan kemanjuran terapi. Namun, tidak perlu itu memperburuk sifat reologi hidrogel, mengakibatkan pelepasan meledak, pengobatan yang tidak terkontrol, dan efek samping yang parah pada jaringan normal [16].

Merupakan tantangan untuk membuat hidrogel nanopartikel berkinerja tinggi, yang harus menyeimbangkan sifat intrinsik hidrogel dan mengaitkan fungsi yang terkait dengan proses pemuatan nanopartikel anorganik. Kontradiksi ini sangat jelas dalam merancang hidrogel magnetik dalam termos-kemoterapi sinergis untuk perawatan pascaoperasi yang sangat efisien [17]. Kekurangan ini akan diatasi secara efektif, memberikan sifat reologi yang baik dan efisiensi pemanasan yang cukup. Hal ini didasarkan pada glikol-kitosan, poli telechelic difungsional (etilena glikol) (DT-PEG), dan ferromagnetic vortex-domain iron oxide (FVIOs) sebagai bahan baku (Gbr. 1) [18]. Dibandingkan dengan hidrogel magnetik tradisional, hidrogel magnetik yang diperoleh mengatasi efek samping dan menunjukkan sifat reologi yang luar biasa dan kemampuan konversi pemanasan tinggi dalam medan magnet bolak-balik [19]. Lebih lanjut, hidrogel magnetik yang beradaptasi sendiri ini mengatur obat dalam jangka panjang yang berkelanjutan. Ini secara langsung menargetkan situs lesi. Magnetik hipertermia dapat mempromosikan internalisasi obat, akhirnya menyebabkan apoptosis sel kanker dan mengurangi ukuran tumor. Hidrogel yang digabungkan dengan FVIO memiliki fitur penyembuhan diri, gelasi cepat, dan kemampuan konfirmasi diri, yang dapat memenuhi termos-kemoterapi sinergis dan memberikan strategi alternatif untuk mengatasi kebutuhan klinis yang tidak terpenuhi. Pekerjaan ini menggarisbawahi potensi janji untuk ketepatan tempat suntikan. Ini meningkatkan efisiensi hipertermia magnetik untuk pengobatan tumor xenograft.

Mengilustrasikan hidrogel magnetik yang difungsikan FVIO dengan fungsi adaptif optimal untuk pencegahan kekambuhan pasca operasi kanker payudara [18]. Hak Cipta 2019 Adv. Perawat Kesehatan

Hidrogel Penyerapan Cahaya Inframerah Dekat

Terapi fototermal (PTT) telah menarik perhatian luas karena keunggulannya yang tak terkalahkan dalam pengobatan kanker, termasuk pengobatan kontrol dan hasil pemberantasan kanker yang memuaskan [20,21,22]. Namun, PTT konvensional memiliki penetrasi yang buruk ke lokasi lesi yang dalam, membawa efek berbahaya pada terapi. Kemoterapi dan strategi sinergis PTT mungkin merupakan kandidat yang baik untuk meningkatkan kemanjuran terapi tumor [23].

Berbagai bahan fototermal telah banyak dieksploitasi sebagai pembawa pengiriman obat atau reagen kopling untuk terapi kanker, termasuk kerangka logam-organik dan titik karbon [24,25,26,27]. Di antara bahan-bahan ini, titik-titik polimer terkonjugasi (Pdots) adalah biomaterial yang biokompatibel, dapat terdegradasi, dan tidak beracun dengan fungsionalitas yang mudah. Ini berukuran kecil dan sifat fotofisik yang luar biasa [28,29,30,31]. Lebih penting lagi, Pdots dengan sifat penyerapan optik yang kuat dan fotostabilitas di jendela cahaya inframerah-dekat (NIR) adalah agen yang memuaskan untuk PTT dan pencitraan fotoakustik (PAI) [32,33,34]. Iohexol adalah agen kontras yang efisien dan aman yang disetujui oleh US Food and Drug Administration untuk pencitraan tomografi komputer (CT) tubuh [35]. Namun, waktu Iohexol untuk pencitraan CT sangat singkat, dan kekurangan yang tak terelakkan ini membatasi penggunaan Iohexol secara luas di klinik [26]. Pemautan iohexol ke dalam hidrogel termosensitif berbasis Pdots-DOX dapat berhasil mengatasi kelemahan iohexol ini untuk meningkatkan kemampuan pencitraan CT. Hal ini menjadikan hidrogel kandidat yang sangat baik untuk digunakan dalam terapi kanker.

Berdasarkan manfaat ini, Men et al. memperkenalkan platform pengiriman obat Pdots@hydrogel multifungsi dengan biodegradabilitas yang baik, kemampuan penyerapan NIR yang kuat, efisiensi konversi fototermal yang tinggi, dan mengontrol pelepasan obat, kemampuan pencitraan CT/PA/fluoresensi yang menyenangkan, dan hasil terapi tumor yang ditingkatkan (Gbr. 2) [ 36]. Sistem Pdots-DOX-iohexol@hydrogel yang dimediasi cahaya NIR yang diperoleh menunjukkan efek fototermal yang kuat. Ini mencapai kemoterapi kontrol dosis dengan penyinaran cahaya NIR interval, penetrasi jaringan superior, dan invasi minimal dalam pengobatan kanker, sehingga menghambat pertumbuhan tumor. Lebih penting lagi, modalitas rekayasa nano untuk Pdots-DOX-iohexol@hydrogel memiliki kemampuan pencitraan CT/FL/PA yang sangat baik dan biokompatibilitas tinggi untuk deteksi kanker. Oleh karena itu, konsep integrasi berbagai agen diagnostik/terapeutik ke dalam satu sistem berpotensi dapat diterapkan pada berbagai perspektif terapi penyakit di klinik.

a Skema pembuatan polimer terkonjugasi IDT − BTzTD. b Skema pembuatan IDT − BTzTD Pdots. b Skema dari Pdots − DOX − iohexol@hydrogel untuk trimodal FL/PA/CT pencitraan-dipandu terapi kanker sinergis kemo-fototermal [36]. Hak Cipta 2020 Aplikasi ACS. ibu. Antarmuka

Efek Fototermal Hidrogel Bifungsional

Saat ini, pengobatan tumor tulang terutama tergantung pada intervensi bedah dan pendekatan sinergis kemoterapi/radioterapi, yang secara signifikan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup pasien [37]. Namun, intervensi bedah selalu menyebabkan cacat tulang. Ini tidak sepenuhnya menghilangkan sel tumor, membuat jaringan tulang sulit untuk sembuh sendiri, dan sel kanker sisa berkembang biak dalam beberapa hari. Oleh karena itu, penting untuk mengembangkan biomaterial dengan terapi tumor dan secara bersamaan meningkatkan regenerasi tulang setelah operasi.

Hidrogel injeksi sebagai pendekatan alternatif yang menjanjikan dapat membentuk bentuk yang diinginkan untuk mengisi jaringan yang cacat. Komponennya sangat mirip dengan jaringan tulang untuk meningkatkan kemampuan osteogenik [38]. Hidrogel injeksi yang diterapkan dalam rekayasa jaringan tulang harus cukup lambat untuk memenuhi penanganan bedah dan secara bersamaan cukup cepat untuk mewujudkan stabilitas dan fungsi setelah injeksi in vivo [39]. Untuk mengatasi masalah ini, Luo dan rekan kerjanya menyediakan hidrogel injeksi bifungsional baru. Hidrogel ini menggunakan polidopamin (PDA) untuk memodifikasi nano-hidroksiapatit (n-HA) dan melumpuhkan cisplatin (DDP) untuk membuat partikel PHA-DDP. Partikel PHA-DDP kemudian dimasukkan ke dalam Schiff berdasarkan sistem reaksi antara kitosan (CS) dan natrium alginat teroksidasi (OSA) (Gbr. 3) [40]. Nano-hidroksiapatit (n-HA) memainkan peran penting dalam pembentukan tulang, yang merupakan bahan anorganik utama dalam jaringan tulang dan terdiri dari unsur kalsium dan fosfor [41]. PDA yang diilhami kerang sebagai kandidat ideal untuk agen fototermal memiliki biokompatibilitas dan biodegradabilitas yang baik serta memiliki gugus fungsi yang melimpah. PDA yang diilhami kerang mudah mengendap pada berbagai zat, seperti memuat obat antitumor (cisplatin, DDP) melalui ikatan hidrogen atau interaksi lainnya [42,43,44]. Selain itu, n-HA dimodifikasi menjadi PDA untuk mendapatkan n-HA (PHA) yang didekorasi dengan PDA, meningkatkan adhesi dan proliferasi sel [45].

Ilustrasi skema pembentukan hidrogel OSA-CS-PHA-DDP dan bioaplikasi bifungsional [40]. Hak Cipta 2019 Macromol. Biosci

Hidrogel injeksi OSA-CS-PHA-DDP yang berhasil diperoleh memiliki efek fototermal PDA yang sangat baik dalam menghambat pertumbuhan tumor melalui hipertermia lokal di bawah penyinaran laser. Selanjutnya, efek fototermal ringan dapat meningkatkan permeabilitas sitomembran untuk meningkatkan serapan seluler obat antitumor. Mereka dapat menghancurkan interaksi ikatan hidrogen antara DDP dan PDA untuk meningkatkan pelepasan obat dan meningkatkan efek pengobatan tumor. Lebih penting lagi, gugus fungsi PDA yang melimpah dapat mendorong proliferasi dan adhesi sel punca mesenkim tulang dan selanjutnya memfasilitasi pembentukan jaringan tulang baru. Hidrogel bifungsional ini mengintegrasikan pengobatan tumor dengan regenerasi tulang berdasarkan sifat-sifat ini. Ini menunjukkan pendekatan yang menjanjikan untuk defek tulang terkait tumor di klinik.

Hidrogel Agarosa Responsif PTT/PDT

Vaskularisasi tumor memiliki integritas struktur yang buruk, mengakibatkan suplai oksigen yang tidak mencukupi di daerah tumor. Kondisi hipoksia menyebabkan lingkungan mikro tumor asam dengan meningkatkan produksi asam laktat melalui glikolisis anaerobik [46]. Dengan demikian, hipoksia dan pH rendah adalah ciri umum dari lingkungan mikro tumor yang sangat mengganggu kemanjuran terapi.

Terapi fototermal merusak jaringan tumor berdasarkan hipertermia lokal yang dimediasi oleh agen fototermal di bawah iradiasi laser [47]. Dengan demikian, berbagai jenis agen fototermal telah dikembangkan untuk memenuhi kinerja PTT [48]. Namun, kebanyakan dari mereka masih memiliki beberapa kelemahan dalam aplikasi klinis, seperti non-degradabilitas, biosafety rendah dan kemajuan sintesis kompleks. Asam humat (HA) memiliki kemampuan konversi fototermal yang sangat baik dan pencitraan fotoakustik (PA), yang diekstraksi dari humifikasi biokimia materi hewan dan tumbuhan dan telah menarik perhatian yang meningkat di PTT [49]. Sementara itu, terapi fotodinamik (PDT) adalah strategi lain yang efektif untuk terapi tumor dengan memanfaatkan spesies reaktif oksigen (ROS) yang dihasilkan dari molekul oksigen dengan adanya fotosensitizer (PS) di bawah eksitasi laser [50]. Klorin e6 memiliki hasil produksi ROS yang tinggi dan toksisitas gelap yang rendah, yang telah banyak digunakan dalam PDT [51]. Namun, lingkungan mikro hipoksia intrinsik dapat membahayakan efek terapeutik selama kemajuan PDT.

Hidrogel agarosa LMP meleleh pada suhu di atas 65 °C dan transisi sol-ke-gel dimulai pada suhu di bawah 25 °C selama proses pendinginan, yang menunjukkan potensi besar untuk pemberian obat sesuai permintaan dengan mengatur berbagai suhu secara tepat [7, 52 ]. Oleh karena itu, hidrogel agarosa LMP yang dirancang dan difungsikan secara rasional merupakan pendekatan yang menjanjikan untuk mewujudkan bioavailabilitas obat yang tinggi dan meningkatkan hasil terapeutik melalui satu injeksi tunggal. Seperti yang ditunjukkan Gambar 4, Hou et al. memberikan pendekatan “terperangkap bersama” baru dengan menggabungkan SH, Ce6 dan MnO₂ secara bersamaan nanopartikel menjadi agarosa dengan titik leleh rendah (LMP), dan agarosa@SH/MnO₂ yang diperoleh Hidrogel hibrid /Ce6 berhasil digunakan untuk meningkatkan PTT/PDT melalui perbaikan lingkungan hipoksia tumor [53]. Setelah itu, hidrogel hibrida hasil sintesis disuntikkan ke area tumor, menunjukkan biokompatibilitas dan biodegradabilitas yang sangat baik, terutama ketika dimasukkan secara tepat ke bagian terdalam. Selanjutnya, MnO₂ dan Ce6 dapat terus meresap ke lingkungan sekitar dengan melunakkan dan menghidrolisis hidrogel hibrida. Lebih penting lagi, SH sebagai penyerap cahaya mengubah cahaya menjadi termal di bawah iradiasi laser, sehingga hidrogel itu sendiri dapat diterapkan di PTT. Terlebih lagi, MnO₂ yang dilepaskan dari hidrogel dapat mengkatalisis H₂ excessive yang berlebihan O₂ dalam jaringan tumor untuk menghasilkan oksigen, yang dapat meningkatkan hasil PDT setelah terpapar di bawah laser 660 nm dan melemahkan lingkungan hipoksia tumor. Agarose@SH/MnO ini multifungsi₂ Hidrogel hibrida /Ce6 disuntikkan ke lokasi tumor tanpa memasuki sistem peredaran darah, yang membantu menghindari potensi bahaya biologis dan dibersihkan oleh sistem kekebalan tubuh. Oleh karena itu, ia mencapai “satu suntikan, beberapa terapi”, dan mengilhami kami untuk memanfaatkan pendekatan berbasis hidrogel yang sesuai untuk berbagai terapi penyakit di klinik.

Diagram skema proses sintesis dan prinsip kerja agarose@SH/MnO₂ /Ce6 hidrogel. Penghambatan tumor yang efektif dicapai melalui terapi tumor yang diinduksi foto yang ditingkatkan berdasarkan pengurangan hipoksia tumor [53]. Hak Cipta 2020 Biomater Sci

Perspektif

Terapi termal memiliki keunggulan invasif minimal dan selektivitas tinggi, yang merupakan strategi efektif untuk terapi tumor di klinik [54, 55]. Dibandingkan dengan pendekatan konvensional, terapi termal dapat secara tepat mengontrol suhu lokal dan secara efektif menghindari efek samping yang tidak perlu seperti merusak masalah normal dan menghancurkan sistem kekebalan tubuh [56]. Ketika suhu sel mencapai 41°C, sel menjadi tidak aktif sementara dan menyebabkan denaturasi protein, dan kondisi ini berlangsung selama beberapa jam. Saat suhu mencapai 43 °C, ini dapat menyebabkan inaktivasi sel jangka panjang. Meskipun terapi termal telah mencapai banyak kemajuan yang menggembirakan di bidang terapi tumor, masih ada kekurangan agen fototermal atau pembawa obat yang aman dan efektif dengan biokompatibilitas dan biodegradabilitas yang baik.

Hidrogel adalah kandidat ideal untuk pembawa obat dengan biokompatibilitas dan biodegradabilitas yang baik dalam pengobatan tumor saat ini. Memasukkan anorganik/organik ke dalam hidrogel telah menarik perhatian luas karena efek kooperatifnya yang dapat meningkatkan efek terapi terhadap tumor. Di antara berbagai hidrogel responsif, hidrogel termosensitif dapat secara tepat dan terus menerus mengontrol pelepasan obat melalui stimulus suhu di jaringan tumor. Dibandingkan dengan metode injeksi perkutan dan intravena, hidrogel pemberian injeksi yang akurat di dalam agen memiliki biosafety in vivo yang lebih baik [57].