Perkembangan Hidrogel Termosensitif untuk Terapi Tumor Terarah

Abstrak

Dibandingkan dengan strategi terapi tumor tradisional, hidrogel sebagai sistem reservoir obat dapat mewujudkan pengiriman obat sesuai kebutuhan dan kemampuan penetrasi jaringan dalam. Ia juga menunjukkan retensi situs tumor yang sangat baik untuk meningkatkan efek permeabilitas dan retensi pada perawatan tumor. Ini dapat secara signifikan mengatasi resistensi obat dan efek samping yang parah. Hidrogel komposit anorganik/organik telah menarik perhatian luas karena efek gabungannya, yang meningkatkan efek terapeutik terhadap berbagai jenis tumor. Hidrogel yang dapat disuntikkan secara in situ dapat membatasi obat secara aman di situs lesi tanpa bocoran dan menjamin biosafety yang lebih baik. Selain itu, hidrogel memiliki makropora yang terhubung yang dapat menyediakan ruang yang cukup untuk transportasi nutrisi, aktivitas sel, dan interaksi sel-sel. Terapi termal adalah strategi yang efektif untuk terapi tumor karena invasivitasnya yang minimal dan selektivitas yang tinggi. Karena lokasi suhu dapat dikontrol dengan presisi dan membantu menghindari risiko merusak sistem kekebalan tubuh dan memblaster sel normal, terapi termal menunjukkan hasil perawatan yang signifikan. Namun, ketika suhu seluler mencapai sekitar 43 °C, itu menyebabkan inaktivasi sel jangka panjang. Berdasarkan keuntungan ini, formulasi hidrogel termosensitif dengan fungsi adaptif menunjukkan efikasi yang luar biasa, kapasitas penetrasi jaringan yang tidak terbatas, dan efek samping berbahaya yang sedikit. Selain itu, hidrogel termosensitif memiliki properti fisik unik di bawah stimulus eksternal, yang merupakan sistem pengiriman obat ideal untuk rilis sesuai kebutuhan dalam perawatan tumor. Artikel ini akan meninjau kondisi hidrogel termosensitif dalam aplikasi klinis untuk terapi kanker.

Pendahuluan

Selama beberapa tahun terakhir, para peneliti telah memfokuskan perhatian mereka pada biomaterial 3D karena makropora bersilang menyediakan ruang yang cukup untuk transportasi nutrisi, aktivitas sel, dan interaksi sel-sel [1]. Sebagai pengiriman obat ideal, hidrogel memiliki invasivitas minimal. Ia dapat membentuk bentuk yang diinginkan untuk memenuhi persyaratan situs lesi yang tidak teratur dalam terapi kanker [2]. Hidrogel tradisional biasanya dibuat melalui interaksi fisik atau ikatan kimia dari polimer yang menyusunnya, yang memiliki efek minimal pada fungsinya [3]. Hidrogel sebagai sistem pengiriman obat harus merespons stimulus endogen/eksogen, sehingga memastikan rilis obat sesuai kebutuhan di situs lesi dan mengurangi efek samping yang tidak perlu pada jaringan normal [4]. Penggabungan nanomaterial anorganik fungsional ke dalam hidrogel dapat secara signifikan mengatasi batasan intrinsik, yang memiliki properti menarik lainnya dan secara signifikan meningkatkan efikasi terapeutik yang merespons stimulus [5,6,7].

Terapi termal memiliki keuntungan pengendalian suhu lokal dan invasivitas minimal, yang menjadi pendekatan terapi baru setelah kemoterapi, radioterapi, dan intervensi bedah dalam perawatan tumor saat ini [8]. Berdasarkan terapi termal yang dimediatkan oleh bahan anorganik hidrogel dengan fitur fisik unik di bawah stimulus tertentu, ini adalah platform pengiriman agen ideal untuk terapi dosis obat sesuai kebutuhan di situs lesi [9,10,11]. Dibandingkan pendekatan terapi sinergis tradisional (kemoterapi/radioterapi, kemoterapi/terapi fotodinamik, dan terapi fotodinamik/fototermal), hidrogel termosensitif yang dimuat obat antitumor. Ini dapat membantu obat menembus jaringan dalam, membentuk bentuk yang diinginkan untuk mengisi jaringan yang tidak teratur, dan menyembuhkan luka [12]. Juga, pemanasan suhu ringan dapat meningkatkan hasil kemoterapi dengan meningkatkan permeabilitas sel sel untuk meningkatkan penyerapan obat sel dan mengontrol rilis obat dari hidrogel. Ketika suhu seluler melebihi 41 °C, denaturasi protein dan inaktivasi sel sementara terjadi, dan ini berlangsung selama beberapa jam. Ketika suhu mencapai sekitar 43 °C, itu menyebabkan inaktivasi sel jangka panjang [13]. Selain itu, menyuntikkan hidrogel termosensitif secara in situ ke situs lesi dapat menghindari risiko akumulasi obat di hati dan tilus untuk meningkatkan hasil terapi dan menjamin biosafety yang lebih baik in vivo [14].

Manfaat hidrogel termosensitif di klinis dapat memfasilitasi administrasi, meningkatkan efikasi terapeutik di wilayah lesi, dan mengurangi kerusakan yang tidak perlu pada jaringan normal, sehingga meningkatkan kepatuhan pasien. Artikel ini akan meringkas beberapa hidrogel termosensitif untuk meningkatkan perawatan penyakit dan menampilkan kondisi saat ini hidrogel dalam aplikasi klinis.

Hidrogel Hipertermia Magnetik

Telah diketahui bahwa konsentrasi dotasi nanopartikel anorganik ke dalam hidrogel tidak dapat dihindari mempengaruhi properti intrinsik hidrogel, yang biasanya menunjukkan ketergantungan dosis [15]. Konsentrasi agen yang tinggi akan meningkatkan efikasi terapeutik. Namun, tidak perlu saja itu menurunkan properti reologi hidrogel, yang mengakibatkan rilis mendadak, perawatan yang tidak terkontrol, dan efek samping yang parah pada jaringan normal [16].

Membuat hidrogel nanopartikel berkinerja tinggi adalah tantangan, yang harus menyeimbangkan properti intrinsik hidrogel dan mengaitkan fungsi yang terkait dengan proses pemuatan nanopartikel anorganik. Kontradiksi ini sangat jelas dalam merancang hidrogel magnetik untuk terapi kimia-termal sinergis untuk perawatan pasca-bedah yang sangat efisien [17]. Kekurangan ini akan efektif diatasi, menyediakan properti reologi yang baik dan efisiensi pemanasan yang cukup. Ini didasarkan pada chitosan glikol, poli(etilena glikol) telechelik difungsional (DT-PEG), dan oksida besi vortex-domain ferromagnet (FVIOs) sebagai bahan baku (Gambar 1) [18]. Dibandingkan hidrogel magnetik tradisional, hidrogel magnetik yang diperoleh mengatasi efek samping dan menunjukkan properti reologi yang luar biasa serta kemampuan konversi pemanasan yang tinggi dalam medan magnet berdenyut [19]. Lebih lanjut, hidrogel magnetik yang menyesuaikan diri ini mengatur obat secara berkelanjutan dalam jangka panjang. Ini langsung menargetkan situs lesi. Hipertermia magnetik dapat mempromosikan internalisasi obat, akhirnya menyebabkan apoptosis sel kanker dan mengurangi ukuran tumor. Hidrogel yang diintegrasikan FVIO memiliki fitur penyembuhan diri, gelasi cepat, dan kemampuan konfirmasi diri, yang dapat memenuhi terapi kimia-termal sinergis dan menyediakan strategi alternatif untuk mengatasi kebutuhan klinis yang belum terpenuhi. Karya ini menekankan potensi janji untuk ketepatan situs injeksi. Ini meningkatkan efisiensi hipertermia magnetik untuk perawatan tumor xenograft.

Hidrogel Penyerapan Cahaya Infrarah Dekat

Terapi fototermal (PTT) telah menarik perhatian luas karena keunggulan yang tak tertandingi dalam perawatan kanker, termasuk kontrol perawatan dan hasil pengusiran kanker yang memuaskan [20,21,22]. Namun, PTT konvensional memiliki penetrasi yang buruk ke situs lesi dalam, yang membawa efek berbahaya pada terapi. Strategi sinergis kemoterapi dan PTT mungkin menjadi kandidat yang menyenangkan untuk meningkatkan efikasi terapeutik tumor [23].

Berbagai bahan fototermal telah dieksploitasi luas sebagai pengiriman obat atau reagen pengikat untuk terapi kanker, termasuk kerangka organik logam dan titik karbon [24,25,26,27]. Di antara bahan-bahan ini, titik polimer terkonjugasi (Pdots) adalah biomaterial yang kompatibel biologis, terdegradasi, dan non-toksik dengan fungsionalisasi yang mudah. Ini berukuran kecil dan memiliki properti foto-fisik yang luar biasa [28,29,30,31]. Lebih penting lagi, Pdots dengan properti penyerapan optik yang kuat dan foto-stabilitas dalam jendela cahaya infrarah dekat (NIR) adalah agen yang memuaskan untuk PTT dan citra fotoakustik (PAI) [32,33,34]. Iohexol adalah agen kontras yang efisien dan aman yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat untuk citra CT tubuh [35]. Namun, waktu Iohexol untuk citra CT sangat singkat, dan kelemahan tak terhindarkan ini membatasi penggunaan luas Iohexol di klinis [26]. Memadatkan iohexol ke dalam hidrogel termosensitif berbasis Pdots-DOX dapat berhasil mengatasi kelemahan iohexol untuk meningkatkan kemampuan citra CT. Ini membuat hidrogel menjadi kandidat yang sangat baik untuk digunakan dalam theranostik kanker.

Berdasarkan keuntungan ini, Men et al. memperkenalkan platform pengiriman obat multifungsi Pdots@hydrogel dengan biodegradabilitas yang baik, kemampuan penyerapan NIR yang kuat, efisiensi konversi fototermal yang tinggi, dan pengendalian rilis obat, kemampuan citra CT/PA/floresensi yang menyenangkan, dan hasil terapeutik tumor yang ditingkatkan (Gambar 2) [36]. Sistem Pdots-DOX-iohexol@hydrogel yang dihasilkan dengan respons cahaya NIR menunjukkan efek fototermal yang kuat. Ini mencapai kemoterapi kontrol dosis dengan iradiasi NIR interval, penetrasi jaringan yang unggul, dan invasivitas minimal dalam perawatan kanker, sehingga mencegah pertumbuhan tumor. Lebih penting lagi, modalitas nanoengineering untuk Pdots-DOX-iohexol@hydrogem memiliki kemampuan citra CT/FL/PA yang luar biasa dan kompatibilitas biologis yang tinggi untuk deteksi kanker. Oleh karena itu, konsep integrasi berbagai agen diagnostik/terapeutik ke dalam satu sistem dapat potensial diterapkan pada berbagai perspektif terapi penyakit di klinis.

Hidrogel Bifungsi Efek Fototermal

Saat ini, perawatan tumor tulang terutama bergantung pada intervensi bedah dan pendekatan sinergis kemoterapi/radioterapi, yang secara signifikan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup pasien [37]. Namun, intervensi bedah selalu menyebabkan defek tulang. Ini tidak sepenuhnya menghapus sel tumor, sehingga jaringan tulang sulit menyembuh sendiri, dan sel kanker yang tersisa berkembang biak dalam beberapa hari. Oleh karena itu, penting untuk mengembangkan biomaterial dengan terapi tumor dan pada saat yang sama mempromosikan regenerasi tulang setelah bedah.

Hidrogel yang dapat disuntikkan sebagai pendekatan alternatif yang menjanjikan dapat membentuk bentuk yang diinginkan untuk mengisi defek jaringan. Komponennya sangat mirip dengan jaringan tulang untuk meningkatkan kemampuan osteogenesis [38]. Hidrogel yang dapat disuntikkan yang diterapkan dalam teknik jaringan tulang harus cukup lambat untuk memenuhi penanganan bedah dan pada saat yang sama cukup cepat untuk mewujudkan stabilitas dan fungsi setelah suntikan in vivo [39]. Untuk mengatasi masalah ini, Luo dan rekan-rekannya menyediakan hidrogel injekabel bifungsi baru. Hidrogel ini menggunakan polidopamin (PDA) untuk memodifikasi nano-hidroksiapatit (n-HA) dan mengimobilisir sisplatin (DDP) untuk memproduksi partikel PHA-DDP. Kemudian partikel PHA-DDP diperkenalkan ke dalam sistem reaksi Schiff antara chitosan (CS) dan alginat sodium teroksidasi (OSA) (Gambar 3) [40]. Nano-hidroksiapatit (n-HA) memainkan peran penting dalam pembentukan tulang, yang merupakan bahan anorganik utama dalam jaringan tulang dan terdiri dari unsur kalsium dan fosfor [41]. PDA terinspirasi kerang sebagai kandidat ideal untuk agen fototermal memiliki kompatibilitas biologis dan biodegradabilitas yang baik dan memiliki grup fungsional yang melimpah. PDA terinspirasi kerang dengan mudah menempel pada berbagai zat, seperti memuat obat antitumor (sisplatin, DDP) melalui ikatan hidrogen atau interaksi lain [42,43,44]. Selain itu, n-HA dimodifikasi menjadi PDA untuk mendapatkan n-HA yang dihiasi PDA (PHA), yang meningkatkan adhesi dan proliferasi sel [45].

Hidrogel injekabel OSA-CS-PHA-DDP yang berhasil diperoleh memiliki efek fototermal PDA yang luar biasa dalam mencegah pertumbuhan tumor melalui hipertermia lokal di bawah iradiasi laser. Selanjutnya, efek fototermal ringan dapat meningkatkan permeabilitas sel untuk meningkatkan penyerapan obat antitumor oleh sel. Mereka dapat menghancurkan interaksi ikatan hidrogen antara DDP dan PDA untuk meningkatkan rilis obat dan meningkatkan efek perawatan tumor. Lebih penting lagi, grup fungsional PDA yang melimpah dapat mempromosikan proliferasi dan adhesi sel mesenkimal tulang dan lebih lanjut memfasilitasi pembentukan jaringan tulang baru. Hidrogel bifungsi ini mengintegrasikan perawatan tumor dengan regenerasi tulang berdasarkan properti-properti ini. Ini menunjukkan pendekatan yang menjanjikan untuk defek tulang terkait tumor di klinis.

Hidrogel Agaros Responsif PTT/PDT

Vaskularitas tumor memiliki integritas struktur yang buruk, yang mengakibatkan pasokan oksigen yang tidak mencukupi di wilayah tumor. Kondisi hipoksia menyebabkan mikroenvironment tumor yang asam dengan meningkatkan produksi asam laktat melalui glikolisis anaerob [46]. Dengan demikian, hipoksia dan pH rendah adalah fitur umum dari mikroenvironment tumor yang sangat mengurangi efikasi terapeutik.

Terapi fototermal merusak jaringan tumor berdasarkan hipertermia lokal yang dimediatkan oleh agen fototermal di bawah iradiasi laser [47]. Dengan demikian, berbagai jenis agen fototermal telah dikembangkan untuk memenuhi kinerja PTT [48]. Namun, sebagian besar dari mereka masih memiliki beberapa kelemahan dalam aplikasi klinis, seperti tidak terdegradasi, biosafety rendah, dan proses sintesis yang kompleks. Asam humus (HA) memiliki kemampuan konversi fototermal yang sangat baik dan citra fotoakustik (PA), yang diekstraksi dari humifikasi biokimia materi hewan dan tumbuhan dan telah menarik perhatian yang meningkat dalam PTT [49]. Sementara itu, terapi fotodinamik (PDT) adalah strategi efektif lainnya untuk terapi tumor dengan menggunakan spesies reaktif oksigen (ROS) yang dihasilkan dari molekul oksigen dalam kehadiran fotosensitisor (PS) di bawah eksitasi laser [50]. Klorin e6 memiliki hasil produksi ROS yang tinggi dan toksisitas gelap rendah, yang telah digunakan luas dalam PDT [51]. Namun, mikroenvironment hipoksia intrinsik dapat mengurangi efek terapeutik selama proses PDT.

Hidrogel agarose titik leleh rendah (LMP) meleleh pada suhu di atas 65 °C dan transisi gel-sol dimulai pada suhu di bawah 25 °C selama proses pendinginan, yang menunjukkan potensi besar untuk administrasi obat sesuai kebutuhan dengan mengatur berbagai suhu secara presisi [7, 52]. Oleh karena itu, hidrogel agarose LMP yang dirancang dan difungsikan secara rasional adalah pendekatan yang menjanjikan untuk mewujudkan bioavailabilitas obat yang tinggi dan meningkatkan hasil terapeutik melalui satu suntikan saja. Seperti yang ditunjukkan dalam Gambar 4, Hou et al. menyediakan pendekatan baru "ko-trapped" dengan secara bersamaan menggabungkan SH, Ce6 dan nanopartikel MnO2 ke dalam agarose titik leleh rendah (LMP), dan hidrogel hibrid agarose@SH/MnO2/Ce6 yang dihasilkan berhasil digunakan untuk meningkatkan PTT/PDT melalui perbaikan mikroenvironment hipoksia tumor [53]. Setelah itu, hidrogel hibrid yang disintesis disuntikkan ke dalam wilayah tumor, menunjukkan kompatibilitas biologis dan biodegradabilitas yang luar biasa, terutama ketika dimasukkan secara presisi ke dalam bagian terdalam. Lebih lanjut, MnO2 dan Ce6 dapat terus meresap ke lingkungan sekitar dengan melunakkan dan menghidrolisis hidrogel hibrid. Lebih penting lagi, SH sebagai penyerap cahaya mengubah cahaya menjadi panas di bawah iradiasi laser, sehingga hidrogel itu sendiri dapat diterapkan dalam PTT. Yang lebih menarik lagi, MnO2 yang dilepaskan dari hidrogel dapat mengkatalisis H2O2 berlebihan dalam jaringan tumor untuk menghasilkan oksigen, yang dapat meningkatkan hasil PDT saat diekspose di bawah laser 660 nm dan mengurangi mikroenvironment hipoksia tumor. Hidrogel hibrid agarose@SH/MnO2/Ce6 multifungsi ini disuntikkan ke dalam situs tumor tanpa masuk ke sistem sirkulasi, yang membantu menghindari potensi biobahaya dan dibersihkan oleh sistem kekebalan tubuh. Oleh karena itu, ia mencapai "satu suntikan, banyak terapi", dan menginspirasi kami untuk mengeksploitasi pendekatan berbasis hidrogel yang sesuai untuk berbagai terapi penyakit di klinis.

Perspektif

Terapi termal memiliki keuntungan invasivitas minimal dan selektivitas tinggi, yang merupakan strategi yang efektif untuk terapi tumor di klinis [54, 55]. Dibandingkan pendekatan konvensional, terapi termal dapat mengontrol suhu lokal dengan presisi dan secara efektif menghindari efek samping yang tidak perlu seperti merusak jaringan normal dan merusak sistem kekebalan tubuh [56]. Ketika suhu sel mencapai 41 °C, sel menjadi tidak aktif sementara dan menyebabkan denaturasi protein, dan kondisi ini berlangsung selama beberapa jam. Seiring dengan suhu mencapai 43 °C, itu dapat menyebabkan inaktivasi sel jangka panjang. Meskipun terapi termal telah mencapai kemajuan yang sangat menarik dalam bidang terapi tumor, masih ada kurangnya agen fototermal atau pengiriman obat yang aman dan efektif dengan kompatibilitas biologis dan biodegradabilitas yang baik.

Hidrogel adalah kandidat ideal untuk pengiriman obat dengan kompatibilitas biologis dan biodegradabilitas yang baik dalam perawatan tumor saat ini. Penggabungan anorganik/organik ke dalam hidrogel telah menarik perhatian luas karena efek kooperatif mereka yang dapat meningkatkan efek terapi terhadap tumor. Di antara berbagai hidrogel responsif, hidrogel termosensitif dapat mengontrol rilis obat secara presisi dan berkelanjutan melalui stimulus suhu di jaringan tumor. Dibandingkan metode suntikan percutan dan intravenosa, administrasi hidrogel yang ditempatkan secara akurat di dalam agen memiliki biosafety yang lebih baik in vivo [57].

Kesimpulan

Meskipun keuntungan signifikan hidrogel, aplikasi klinis telah terbatas karena distribusi biodistribusi yang tidak memuaskan, kompatibilitas biologis yang buruk, dan kemampuan penetrasi tumor yang buruk. Dalam artikel ini, hidrogel termosensitif memiliki keuntungan kompatibilitas biologis yang lebih baik, kemampuan inhibisi tumor yang luar biasa, dan tidak ada efek samping yang tidak perlu. Keuntungan-keuntungan ini akan lebih mendorong aplikasi mereka di klinis untuk berbagai perawatan penyakit.

Ketersediaan Data dan Bahan

Tidak berlaku.

Singkatan

DT-PEG: Poli(etilena glikol) telechelik difungsional
FVIOs: Oksida besi vortex-domain ferromagnet (FVIOs)
PTT: Terapi fototermal
Pdots: Titik polimer
NIR: Infrarah dekat
PAI: Citra fotoakustik
CT: Tomografi komputer
PDA: Polidopamin
N-HA: Nano-hidroksiapatit (n-HA)
DDP: Imobilisir sisplatin
CS: Chitosan (CS)
OSA: Alginat sodium teroksidasi
DDP: Sisplatin
HA: Asam humus
HA: Asam humus
PDT: Terapi fotodinamik
ROS: Spesies reaktif oksigen
PS: Fotosensitisor
LMP: Titik leleh rendah
SH: Humat natrium
Ce6: Klorin e6
MnO2: Oksida mangan