Kerangka Logam–Organik Responsif Lingkungan sebagai Sistem Pengiriman Obat untuk Terapi Tumor

Pengantar

Tumor merupakan penyakit multifaktorial dengan angka kematian dan kekambuhan yang tinggi yang mengancam kesehatan manusia [1]. Di klinik, obat kemoterapi dan pembedahan yang diterapkan untuk terapi tumor telah mencapai penghambatan tumor tetapi seringkali dengan efek samping yang serius, yang mendorong kami untuk mengembangkan metode terapi yang unggul [2, 3]. Selama beberapa dekade terakhir, nanocarrier telah dikembangkan untuk pencitraan tumor, terapi dan terapi [4].

Dalam semua jenis nanocarrier, kerangka logam-organik (MOFs) telah menarik perhatian yang meningkat, karena mereka dapat dirangsang oleh lingkungan yang berbeda [5, 6]. MOFs, sebagai kelas bahan berpori anorganik-organik kristal tinggi, terdiri dari ion logam atau kluster yang dihubungkan oleh ligan penghubung organik dan telah menarik perhatian luar biasa dalam beberapa tahun terakhir di berbagai bidang [7]. Lebih awal dari tahun 1990-an, MOF telah diterapkan secara luas dalam penyimpanan gas, katalisis pemisahan, konversi energi, pendaran dan penginderaan kimia, dan bidang biomedis, karena komposisi kimianya yang dapat disetel dengan baik, bentuk dan ukuran pori, morfologi, luas permukaan yang besar dan biodegradabilitas yang sangat baik. [8, 9].

MOFs memiliki situs aktif organik dan dapat diakses, arsitektur berpori terbuka, stabilitas kimia, dan efek termal yang cukup [10]. Dengan demikian berbagai gugus fungsi dapat berintegrasi ke dalam MOF melalui tiga strategi:enkapsulasi, pencangkokan, dan infiltrasi, yang dapat meningkatkan biokompatibilitas, kelarutan, dan interaktivitasnya dengan molekul target [11]. Secara khusus, pendekatan enkapsulasi melalui kopresipitasi dan metode mineralisasi biomimetik adalah pendekatan yang cepat dan nyaman menggunakan ligan organik dan ion logam untuk mencapai penyisipan satu langkah obat ke dalam MOFs [12, 13]. Terinspirasi dari manfaat yang sangat baik ini, berbagai metode telah dilakukan untuk mengidentifikasi kelayakan dan efektivitas pemanfaatannya. Namun, MOF dapat dengan mudah tumbuh pada substrat yang berbeda untuk membentuk kompleks multifungsi [14]. Dengan demikian, beberapa agen terapeutik dapat secara langsung bergabung ke dalam MOF melalui kemajuan sintesis, yang dapat menghindari masalah pertumbuhan kristal saat menerapkan ligan pra-fungsional [15, 16]. Strategi semacam itu memberikan ekonomi atom yang tinggi dan menghasilkan muatan obat yang sangat memuaskan [14].

Meskipun MOF sebagai sistem penghantaran obat untuk terapi tumor memiliki keuntungan yang tak tertandingi, penerapannya telah dibatasi oleh banyak kelemahan yang sulit diatasi. Misalnya, MOFs adalah kemajuan sintetis yang rumit, dieliminasi oleh sistem kekebalan tubuh, dan memiliki waktu paruh yang pendek dalam darah [17,18,19]. Dalam artikel ini, kami akan merangkum beberapa MOF yang responsif terhadap rangsangan lingkungan dasar untuk meningkatkan terapi tumor dan meninjau keadaan terapi tumor saat ini.

Responsif pH/ATP

Kerangka kerja zeolit ​​imidazolat (ZIF), sebagai subkelas spesifik dari MOF, memiliki ukuran pori yang dapat disesuaikan, luas permukaan yang sangat besar, dan kemajuan sintesis yang lancar. ZIFs disintesis melalui mineralisasi biomimetik dan kopresipitasi digunakan sebagai pembawa obat yang ideal untuk terapi tumor [20]. Selain itu, nanopartikel ZIFs dapat mencapai pelepasan endosom, yang dianggap berasal dari protonasi imidazol-2-karboksaldehida (2-ICA) dalam endosom asam yang mendorong efek "spons proton" [21].

Terapi gen telah menarik perhatian besar baik dalam penelitian dasar dan klinis untuk terapi tumor dalam beberapa dekade terakhir [22]. Namun, asam nukleat telanjang mudah terdegradasi oleh nuklease serum darah. Mereka terlalu besar dan rapuh untuk melewati membran sel yang mengakibatkan hasil terapi yang tidak memuaskan [23, 24]. Kerangka organik Zeolitik-8 (ZIF-8) adalah fabrikasi melalui metode satu pot dengan ion logam toksisitas rendah (Zn ²⁺ ) dan 2-methylimidazole (2-Mim) dalam kondisi ringan. Ini memiliki kemampuan enkapsulasi yang sangat baik dan melindungi gen terhadap degradasi enzim [25]. Li dan rekan kerjanya memberikan pendekatan satu langkah untuk memuat molekul DNA plasmid besar (pDNA) ke dalam sistem polimer ZIF-8 dan ZIF-8 melalui pendekatan mineralisasi biomimetik dan kopresipitasi (Gbr. 1A ditampilkan) [26]. Sistem polimer ZIF-8 dan ZIF-8 menunjukkan kemampuan enkapsulasi yang sangat baik, distribusi pemuatan pDNA yang baik terhadap degradasi enzimatik, dan pelepasan yang responsif terhadap pH yang lebih baik. Yang penting, fungsionalitasisasi polimer kationik (PEI) dengan berat molekul yang lebih tinggi (MW) Sistem MOFs-polimer meningkatkan interaksi elektrostatik dengan pDNA, meningkatkan serapan seluler dan pelepasan endo-/lisosom yang menghasilkan ekspresi gen yang luar biasa [27]. Dengan demikian, nanocarrier berbasis polimer ZIF-8 dan ZIF-8 untuk terapi gen ini menawarkan pendekatan yang ekonomis, nyaman, dan cepat untuk merangkum molekul gen untuk transportasi dan ekspresi intraseluler yang efektif.

Hak Cipta 2019 American Chemical Society. B Ilustrasi skema perakitan mandiri ZIF-90/protein nanopartikel dan pelepasan protein yang dipicu ATP dari nanopartikel ZIF-90 di dalam sel [29]. Hak Cipta Masyarakat Kimia Amerika 2019

A Representasi skema untuk sintesis struktur nano pEGFP-C1@ZIF-8 dan struktur nano pEGFP-C1@ZIF-8-polimer masing-masing melalui metode mineralisasi biomimetik dan kopresipitasi, serta pengiriman seluler dan proses ekspresinya [26].

Konsentrasi ATP lebih rendah dari 0,4 mM di ekstraseluler. Namun, konsentrasi diregulasi dalam sitosol atau sel yang sakit (1-10 mM) [28]. Dengan demikian, sistem penghantaran obat yang responsif terhadap ATP akan membuka jendela baru untuk penghantaran obat tingkat lanjut untuk menargetkan terapi penyakit. Gambar 1B ditampilkan, Yang et al. melaporkan ATP-responsive zeolitic imidazol framework-90 (ZIF-90) sebagai nanocarrier yang ideal untuk pengiriman protein sitosol, yang hanya disiapkan melalui pencampuran Zn ²⁺ dan imidazol-2-karboksaldehida (2-ICA) pada larutan protein [29]. Di lokasi tumor, ZIF-90/protein MOF yang disiapkan secara bertahap akan terdegradasi untuk melepaskan protein preload karena koordinasi kompetitif antara Zn ²⁺ dan ATP yang membongkar ZIF-90 dan protein pelepas dapat secara efektif menghambat pertumbuhan sel kanker. Dengan demikian, kami dapat berspekulasi bahwa ZIP-90 MOFs dapat merangkum protein berbobot molekuler terlepas dari berat molekul dan ukuran protein. Ini termasuk superoksida dismutase dan albumin serum sapi dengan efek minimal pada fungsi protein untuk terapi tumor.

Karena TME abnormal, sistem pengiriman protein responsif ATP yang diilustrasikan di bagian ini tidak hanya memperluas kimia MOF dalam aplikasi biomedis, tetapi juga membuka jendela baru untuk pengiriman protein dan teknik pengeditan genom untuk menargetkan terapi penyakit.

Responsif Ringan

Sebagai pendekatan "hijau", terapi fototermal memiliki toksisitas minimal pada jaringan di sekitarnya, diterapkan secara luas dalam terapi tumor [30, 31]. Temperatur yang tinggi dapat menyebabkan kerusakan parah yang tidak dapat diperbaiki pada jaringan ketika suhu bertahan lebih dari 44 °C. Cukup menyebabkan kerusakan membran sel, disfungsi mitokondria, dan gangguan sintesis RNA untuk menginduksi kematian sel [32]. Tidak seperti jaringan normal yang dapat membuang panas dan menjaga suhu tetap konstan dengan sirkulasi darah melalui neuromodulasi, penguncian fungsi regulasi otonom membuat jaringan tumor menjadi reservoir panas. Ini memberikan keuntungan besar untuk terapi fototermal berikutnya [33].

Berdasarkan manfaat yang disebutkan di atas dan kemampuan membuang panas yang buruk, terapi berbasis foto mungkin cocok untuk terapi tumor. Terapi fotodinamik (PDT) adalah pendekatan khas terapi fototermal, yang terdiri dari tiga elemen dasar (iradiasi cahaya inframerah-dekat, banyak oksigen, dan fotosensitizer) [34]. Iradiasi cahaya inframerah-dekat (cahaya NIR) sebagai stimulus eksternal menunjukkan kontrol spasial dan temporal yang tinggi dari pemanasan lokal dengan efek samping minimal [35, 36]. PSs memanfaatkan oksigen di sekitarnya untuk menghasilkan spesies oksigen reaktif beracun (ROS) untuk menghancurkan sel kanker di bawah iradiasi laser [37, 38]. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 2A, Park et al. merancang kerangka logam-organik porfirinik berbasis Zr(IV) (Zr-MOF) yang dapat menghasilkan ROS di bawah cahaya NIR [39]. Saat disuntikkan ke dalam tubuh, Zr-MOF dapat terakumulasi di jaringan tumor melalui efek peningkatan permeabilitas dan retensi (EPR). Namun, kemampuan penargetan tidak memuaskan, yang dapat meningkatkan efek samping yang tidak perlu [40]. Dengan demikian, Zr-MOF dimodifikasi lebih lanjut dengan asam folat, meningkatkan kemampuan penargetan Zr-MOF selama waktu sirkulasi darah dan meningkatkan kemanjuran PDT.

Hak Cipta 2018 American Chemical Society. B Skema untuk sintesis nanokomposit NMOF-SNO dan pelepasan NO dan PTT yang dipicu oleh cahaya NIR [42]. Hak Cipta 2018 American Chemical Society

A Ilustrasi struktur PCN-224. Zr 6-terhubung₆ cluster (Zr₆ O₄ (OH)₄ (H₂ O)₆ (OH)₆ (COO)₆ ), penaut tetratopik (tetrakis (4-karboksifenil)porfirin (H₂ TCPP)), dan kerangka nanoporous 3D PCN-224. (b) Satuan kubik PCN-224 dan ilustrasi skema dari nanopartikel PCN-224 sferis berdasarkan konstruksi satuan kubik, menghasilkan ukuran yang berbeda [39].

Dengan bantuan agen kontras, ini dapat memberikan navigasi terapi yang tepat dan menentukan waktu terapi yang sesuai [41. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 2B, Zhang dan rekan kerjanya mengembangkan MOF Mn-porfirin melalui perakitan mandiri Mn-tetrakis (4-karboksifenil) porfirin dan Zr ⁴⁺ ion, yang memberikan Mn-porfirin MOFs dengan magnetic resonance imaging (MRI) dan kapasitas konversi fototermal tanpa meningkatkan kemajuan sintesis yang membosankan [42]. MOF baru ini selanjutnya dapat berkonjugasi dengan tipe NO donor s-nitrosothiol (SNO) yang tidak stabil terhadap panas [43]. Oleh karena itu, platform MOFs ini dapat mencapai perawatan sinergis NO yang dipandu oleh fototermal dan MRI. MOFs-SNO dapat terakumulasi secara efisien di area tumor melalui injeksi intravena, dan mewujudkan kemampuan konversi fototermal yang tinggi untuk PTT dan mengontrol pelepasan NO untuk terapi sinergis NO dengan kerusakan foto yang lebih sedikit. Dengan demikian, agen theranostic yang diintegrasikan ke dalam MOF adalah pendekatan yang layak untuk meningkatkan diagnosis dan memberikan navigasi terapi yang tepat dan menentukan waktu terapi yang sesuai.

Karena porfirin bebas memiliki sifat optik, ketika porfirin diintegrasikan ke dalam MOF, MOF porfirin yang diperoleh memiliki pencitraan fluoresensi dan PDT, yang akan membuka peluang baru untuk terapi tumor generasi berikutnya.

H₂ O₂ Responsif

Tingkat tinggi H₂ O₂ , hipoksia, nilai pH rendah, dan glutathione konsentrasi tinggi (GSH) adalah fitur umum di lingkungan mikro tumor (TME) [44,45,46]. Oleh karena itu, memperbaiki atau mengubah TME unik dapat menghambat pertumbuhan tumor dan meningkatkan efek terapeutik [47, 48]. Banyak literatur telah melaporkan bahwa MnO₂ memiliki aktivitas nanoenzim dapat terurai menjadi Mn ²⁺ dan jumlah pelepasan O₂ dalam keadaan H₂ O₂ , yang dapat meningkatkan konsentrasi oksigen di dalam tumor padat dan menghasilkan spesies oksigen reaktif (ROS) yang berlimpah di bawah iradiasi laser [49, 50]. ROS, sebagai substrat kimia intraseluler, dapat memodulasi sinyal sel dan memainkan peran penting dalam siklus sel [51]. Penting, sel kanker lebih sensitif terhadap ROS tingkat tinggi dan rentan terhadap apoptosis [52]. Seperti yang ditunjukkan Gambar 3, Sun et al. albumin-MnO serum sapi buatan₂ /klorin e6@ZIF-8 (BSA-MnO₂ /Ce6@ZIF-8) nanosistem menunjukkan pH/H₂ O₂ kemampuan kontrol untuk O₂ kapasitas produksi, yang menawarkan kemajuan administrasi terapi PDT yang aman dan efisien [53]. Fotosensitizer klorin e6 (Ce6) yang dimuat ke dalam ZIF-8 dapat mengatasi masalah kelarutan yang rendah dalam lingkungan berair dan menghasilkan ROS untuk menginduksi sel kanker yang mengalami apoptosis dan nekrotik di bawah penyinaran laser 650 nm. Albumin serum sapi (BSA)-MnO₂ didekorasi ke permukaan Ce6@ZIF-8, diperoleh BSA-MnO₂ /Ce6@ZIF-8 memiliki daya dispersi yang sangat baik, toksisitas rendah, kemampuan menghasilkan oksigen yang cukup, dan efek samping yang minimal secara in vitro/in vivo. BSA-MnO yang disiapkan dengan baik ini₂ /Ce6@ZIF-8 nanosystem memiliki pH/H₂ O₂ -kapasitas sensitif dan mengikuti PDT yang dipandu MRI, yang memiliki potensi besar untuk diagnosis yang lebih akurat dan peningkatan efek antitumor.

Hak Cipta Masyarakat Kimia Amerika 2019

Ilustrasi skema pembentukan BSA-MnO₂ /Ce6@ZIF-8 Nanoplatform dan Ilustrasi Skema Menampilkan Responsivitas TME dan Generasi Iradiasi ROS pada Laser NIR 650 nm untuk Perawatan Kanker Fotodinamik yang Dipandu MRI [53].

Responsif GSH

PDT telah mencapai keuntungan yang berbeda dalam terapi tumor; konsentrasi tinggi glutathione (GSH) dalam sel kanker (2-10 mM) tidak hanya menolak PDT, radioterapi, dan kemoterapi, tetapi juga berfungsi sebagai antioksidan untuk mengais ROS seluler dan sangat membahayakan aplikasi PDT [54, 55]. Lebih khusus, telah dilaporkan bahwa ROS yang berlebihan dapat menyebabkan peradangan pada jaringan tumor dan fototoksisitas yang serius pada jaringan normal [56, 57]. Dengan demikian, sangat penting untuk mengembangkan sistem MOF cerdas, yang secara bersamaan dapat mencapai generasi ROS yang dimediasi PS dan mengurangi efek negatif GSH intraseluler pada sitotoksisitas ROS di area tumor.

Untuk memenuhi persyaratan ini, Wan et al. menyediakan sistem nano MOFs Mn (III) yang tidak terkunci GSH untuk menjalani disintegrasi reduktif oleh GSH tingkat tinggi di lokasi tumor. Ini dapat mengontrol penipisan GSH dan pembentukan ROS menunjukkan penghambatan tumor yang komprehensif dengan meningkatkan efek terapeutik PDT (Gbr. 4A ditampilkan) [58]. Namun, tantangan utama MOF dalam aplikasi medis adalah biokompatibilitasnya yang tidak menguntungkan dan waktu paruh darah yang pendek. Dengan demikian banyak strategi untuk mengoptimalkan aplikasi MOFs in vivo telah menarik perhatian yang signifikan [59]. Terinspirasi dari sel darah yang bersirkulasi, penyelubungan biomimetik dengan membran plasma adalah pendekatan yang kuat untuk mengoordinasikan nasib bahan nano anorganik in vivo [60,61,62]. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 4B, Min dan rekan-rekannya mengilustrasikan nanopartikel MOF biomimetik multifungsi dengan kamuflase membran sel kanker payudara 4T1 untuk terapi antikanker sinergis PDT dan antiangiogenesis [55]. Desain seperti itu dapat menjaga protein permukaan yang diwarisi dari sel donor dan memberikan sel 4T1 yang didekorasi dengan MnO₂ dilapisi porfirinik Zr-MOF memuat reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular 2 MOFs (aMMTm) fungsi biologis tambahan untuk menghindari pengenalan makrofag dan menargetkan jaringan tumor melalui afinitas homotipik in vivo. Lebih penting lagi, MnO₂ didekorasi ke permukaan MOF untuk menetralkan tingkat intratumoral yang tinggi dari GSH dan H₂ O₂ untuk memperbaiki lingkungan mikro tumor yang unik, yang dapat meningkatkan hasil PDT. Ketika MnO₂ shell secara bertahap terdegradasi, Mn ²⁺ released yang dirilis dapat bertindak sebagai agen kontras MRI dan apatinib menetralkan revaskularisasi yang diinduksi PDT dan mencegah perkembangan tumor. Kami percaya bahwa sistem penghantaran obat multifungsi ini memiliki kapasitas potensial yang sangat besar dalam penyesuaian terapi antitumor berbasis mekanisme.

Hak Cipta 2019 American Chemical Society. B Ilustrasi skema persiapan aMMTm dan terapi kombinasi yang diusulkan dari PDT dan antiangiogenesis [55]. Hak Cipta 2019 WILEY–VCH Verlag GmbH &Co. KGaA, Weinheim

Ilustrasi skema dari sistem nano MOF tersegel Mn(III) endositosis untuk MRI dan PDT yang dipandu OI oleh generasi ROS terkontrol dan penipisan GSH setelah dibuka kuncinya oleh GSH yang diekspresikan secara berlebihan dalam sel tumor [58].

Sistem nano biomimetik yang dibuat untuk terapi tumor sinergis dengan panduan pencitraan ganda adalah sistem theranostik sederhana, yang akan membuka jalan baru untuk diagnosis dan terapi tumor.

Hidrogen Sulfida (H₂ S) Responsif

Hidrogen sulfida endogen (H₂ S), sebagai gasotransmitter ketiga, dihasilkan dari sistem enzim cystathionine -synthase melalui proses katalisis [63, 64]. MOF berbasis Cu memiliki kemampuan mengikat kuat Cu ²⁺ dengan S ²⁻ , dan aktivitas bawaannya dari Cu ²⁺ memiliki aktivitas katalitik yang lebih tinggi dalam asam [65]. Dalam beberapa tahun terakhir, Cu-MOFs telah dieksploitasi untuk mendeteksi racun H₂ Gas S dalam serum atau larutan [66]. Jadi, H₂ S dapat dikenali sebagai "sinyal target" spesifik untuk diagnosis dan terapi tumor ovarium dan usus besar [67]. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 5, Li dan rekan kerjanya memberikan H₂ end endogen Cu-MOF yang diaktifkan S berada dalam keadaan "OFF" dan tidak ada adsorpsi yang jelas di wilayah NIR. Namun, ketika Cu-MOFs masuk ke dalam jaringan tumor usus besar di mana H₂ S diekspresikan secara berlebihan, Cu-MOF dapat berubah menjadi status "ON" dengan bereaksi dengan kadar H₂ yang tinggi Konsentrasi S untuk menghasilkan tembaga sulfida fotoaktif dengan penyerapan NIR yang lebih kuat, yang mendorong terapi fototermal (PTT) [68]. Cu-MOFs memiliki aktivitas meniru-peroksidase dan bereaksi dengan H₂ yang diekspresikan secara berlebihan O₂ untuk menghasilkan radikal hidroksil toksik untuk terapi hemodinamik setelah diendositosis oleh sel kanker [69]. Jadi, H₂ Strategi 'menghidupkan' pemicu S menunjukkan hasil antitumor yang sangat baik dan menghindari efek samping yang tidak perlu dalam terapi tumor. H₂ . ini Nanocarrier yang dipicu S dapat secara signifikan menghambat sel kanker usus besar yang tumbuh in vivo, dan agen terapeutik yang dipicu biomarker ini menunjukkan potensi yang sangat besar untuk diagnosis dan terapi tumor.

Hak Cipta Masyarakat Kimia Amerika 2020

Ilustrasi Skema H₂ Transformasi S-Dipicu dari Nanoenzim Cu-MOFs Non-fotoaktif menjadi Agen Fototermal Near-NIR-Activatable oleh Reaksi Sulfifidasi Situ dan Terapi Fototermal dan Kemodinamika Sinergis Selanjutnya untuk Kanker Usus Besar [68].

Perspektif

MOF sebagai sistem penghantaran obat untuk terapi tumor, menunjukkan keunggulan yang tak tertandingi karena fitur intrinsiknya, termasuk ketahanan struktural, porositas tinggi, multifungsi, dan biokompatibilitas. Meskipun MOFs telah mencapai kemajuan yang mengesankan di bidang biomedis, beberapa masalah utama perlu ditangani sebelum MOFs dapat diizinkan untuk tahap terjemahan klinis. Ini termasuk sintesis kompleks, pembersihan awal oleh sistem kekebalan tubuh, toksisitas sistem, farmakokinetik dan biodistribusi yang tidak memuaskan, akumulasi di luar target, dan kemampuan pelepasan obat sebelum waktunya.

Untuk mengatasi masalah bertingkat ini, penyelubungan biomimetik dengan membran plasma adalah strategi yang ampuh untuk menyesuaikan nasib MOF in vivo. Semua jenis membran sel telah banyak diterapkan pada MOF kamuflase. Pendekatan biomimetik ini dapat membentuk MOF dengan biointerface membran sel, yang dapat menjaga protein permukaan yang diwarisi dari sel donor, mengurangi eliminasinya dari sistem kekebalan tubuh untuk memperpanjang waktu paruhnya dalam darah, dan meningkatkan MOF yang terakumulasi di jaringan tumor melalui permeabilitas dan efek retensi. Berdasarkan keunggulan ini, membran sel dan MOFs menggabungkan platform biomimetik untuk memaksimalkan agen terapeutik ke jaringan tumor dan secara efektif mencapai terapi tumor.

Terutama, pembuluh darah kanker yang terdistorsi dan proliferasi sel kanker yang cepat akan menyebabkan konsentrasi oksigen rendah dan pengasaman di lingkungan mikro tumor (TME). Hipoksia, pH rendah, dan konsentrasi GSH tinggi adalah gambaran umum dalam TEM, yang mendorong metastasis kanker dan angiogenesis dan menyebabkan resistensi terapeutik dan hasil terapi yang kompromi. Mengembangkan MOF yang responsif dan cerdas terhadap lingkungan yang dipicu oleh lingkungan mikro tumor adalah pendekatan yang layak untuk peningkatan substansial dalam diagnosis yang tepat, dan pengurangan efek samping yang tidak perlu dalam terapi tumor.