Kerangka Logam-Organik Responsif Lingkungan: Pengiriman Obat Presisi untuk Terapi Tumor
Abstrak
Pembawa nanoparticle dapat memodulasi hidrofilisitas obat, mempengaruhi penyerapan sel dan mengurangi efek off-target. Kerangka logam-organik (MOF), nanomaterial poros kristal yang dirancang dari ion logam dan pengikat organik, menawarkan biodegradabilitas, ukuran pori yang dapat disesuaikan, dan kimia permukaan yang serbaguna. Struktur kaku mereka mempertahankan terapeutik yang dikapsulasi di bawah stres fisiologis, sementara modifikasi ligan memungkinkan ikatan selektif terhadap biomarker tumor yang überekspresi. MOF yang dirancang untuk merespons petunjuk spesifik tumor—seperti H₂O₂ yang ditingkatkan, hipoxia, dan glutatjon—memastikan kebocoran minimal dalam sirkulasi dan rilis yang terkontrol pada situs ganas. Ulasan ini meninjau MOF responsif stimuli untuk terapi tumor, menyoroti strategi desain dan hasil terapeutik.
Pendahuluan
Tumor tetap menjadi salah satu penyebab morbidity dan mortalitas terkemuka di seluruh dunia, dengan kemoterapi dan bedah konvensional seringkali terbatas oleh efek samping yang parah dan rekuren [1,2,3]. Dalam beberapa dekade terakhir, nanocarrier telah muncul sebagai platform yang kuat untuk imaging tumor, teranostik, dan terapi target [4]. Di antaranya, MOF telah menarik perhatian khusus karena kristalinitas yang tinggi, luas permukaan besar, dan kemampuan merespons berbagai stimuli [5,6]. MOF terdiri dari ion logam atau kluster yang terhubung oleh ligan organik penyangga, memungkinkan kontrol yang presisi atas arsitektur pori, kimia, dan morfologi [7,8,9]. Situs aktif organik mereka dan kerangka terbuka menyediakan rute untuk fungsionalisasi melalui enkapsulasi, grafting, atau infiltrasi, meningkatkan biokompatibilitas, disolubilitas, dan interaksi target [10,11].
Enkapsulasi melalui coprecipitasi atau mineralisasi biomimetik menawarkan strategi satu langkah yang cepat untuk menyematkan obat secara langsung ke dalam jaring MOF, menghasilkan beban tinggi dan menghindari tantangan pertumbuhan kristal yang terkait dengan ligan yang telah difungsionalkan sebelumnya [12–16]. Namun, tantangan seperti sintesis yang kompleks, pengosongan cepat oleh sistem imun, dan umur darah yang pendek membatasi terjemahan klinis [17–19]. Di sini kami meringkas perkembangan terbaru dalam MOF responsif stimuli yang mengatasi keterbatasan ini dan meningkatkan teranostik tumor.
pH/ATP Responsif
Kerangka imidazolat zeolit (ZIF) adalah subclass MOF dengan ukuran pori yang dapat disesuaikan, luas permukaan ultra besar, dan sintesis yang mudah, menjadikannya ideal untuk teranostik tumor [20]. Nanopartikel ZIF-8 dapat melarut endosom melalui efek spon proton yang diinduksi oleh protonisasi imidazol dalam endosom asam, memfasilitasi pengiriman sitosol [21].
Terapi gen menghadapi tantangan seperti degradasi nuklease dan penyerapan sel yang terbatas dari asam nukelat telanjang [22–24]. ZIF-8, yang disintesis dari Zn²⁺ bertoksisitas rendah dan 2-metilimidazol dalam kondisi mild, menawarkan enkapsulasi dan perlindungan yang baik untuk plasmida DNA (pDNA) [25]. Li et al. mendemonstrasikan metode mineralisasi biomimetik satu langkah untuk memuat pDNA besar ke dalam ZIF-8 dan hibrid ZIF-8-polimero, mencapai pengiriman intracellular yang efisien dan ekspresi gen [26]. Fungsionalisasi dengan polimero kationik seperti PEI lebih meningkatkan interaksi elektrostatis, penyerapan sel, dan pelarian endosom-lisosom [27].
Copyright 2019 American Chemical Society. B Ilustrasi skematis self-assembly nanopartikel protein ZIF-90 dan rilis protein yang dipicu ATP dari nanopartikel ZIF-90 di dalam sel [29]. Copyright 2019 American Chemical Society
A Representasi skematis untuk sintesis nanostruktur pEGFP-C1@ZIF-8 dan pEGFP-C1@ZIF-8-polimero melalui mineralisasi biomimetik dan coprecipitasi, serta proses pengiriman dan ekspresi selular mereka [26].
Konsentrasi ATP ekstraseluler (<0,4 mM) kontras tajam dengan tingkat intracellular (1–10 mM) [28], memberikan pemicu spesifik tumor. Yang et al. melaporkan nanocarrier ZIF-90 responsif ATP yang melebur dalam kehadiran ATP, melepaskan protein yang dikapsulasi seperti superoxide dismutase atau albumin sapi sambil mempertahankan fungsionalitas [29]. Platform ini menunjukkan bahwa MOF dapat menyampaikan berbagai biomakromolekul, membuka jalan untuk pengiriman protein dan editing gen dalam onkologi.
Responsif Cahaya
Terapi fototermal (PTT) mengeksploitasi pemanasan lokal untuk menginduksi kerusakan sel tumor yang tidak dapat diubah pada suhu di atas 44 °C, sambil menabungkan jaringan normal yang membuang panas melalui aliran darah [30–33]. Terapi fotodinamik (PDT) menggunakan cahaya inframerah dekat (NIR), oksigen, dan fotosensitiser (PS) untuk menghasilkan spesies reaktif oksigen (ROS) yang secara selektif membunuh sel kanker [34–38].
Park et al. merancang MOF porfirinik berbasis Zr(IV) (PCN-224) yang mampu menghasilkan ROS di bawah iradiasi NIR, mengakumulasi pada tumor melalui efek penetrasi dan retensi yang ditingkatkan (EPR) [39]. Namun, efikasi targeting tidak optimal, sehingga dilakukan modifikasi asam folat untuk meningkatkan homing tumor dan hasil PDT [40].
Copyright 2018 American Chemical Society. B Skema untuk sintesis nanokomposit NMOF–SNO dan rilis NO serta PTT yang dipicu cahaya NIR [42]. Copyright 2018 American Chemical Society
A Ilustrasi struktur PCN-224 dan sintesis nanopartikel bola melalui perakitan unit kubik [39].
Berdasarkan ini, Zhang et al. memperkenalkan MOF porfirin Mn yang menggabungkan kontras MRI dengan konversi fototermal, lebih lanjut dikonjugasi dengan donor NO (S-nitrosiol) untuk menyampaikan terapi gabungan fototermal dan berbasis NO [42,43]. Platform MOF mencapai akumulasi tumor yang efisien, konversi fototermal yang tinggi, dan rilis NO yang terkontrol, menyediakan sistem teranostik dual-modal yang mengatur waktu perawatan dan meningkatkan indeks terapeutik.
Penyisipan porfirin floresan ke dalam MOF menghasilkan materi yang mendukung imaging dan PDT, membuka jalan untuk teranostik tumor generasi mendatang.
H₂O₂ Responsif
Mikroenvironment tumor (TME) ditandai dengan H₂O₂ yang ditingkatkan, hipoxia, pH asam, dan tingkat glutatjon (GSH) yang tinggi [44–46]. Lembar MnO₂ dapat mendekomposisi H₂O₂ menjadi Mn²⁺ dan O₂, meningkatkan ketersediaan oksigen dan generasi ROS di bawah iradiasi laser, sehingga meningkatkan efikasi PDT [49–52].
Sun et al. membangun nanoplatform BSA-MnO₂/Ce6@ZIF-8 yang melepaskan O₂ sebagai respons terhadap H₂O₂ dan kondisi asam, memungkinkan PDT responsif H₂O₂ yang dipandu MRI dengan efek samping minimal [53]. Memuat klorin e6 (Ce6) ke dalam ZIF-8 meningkatkan disolubilitas air dan produksi ROS di bawah iradiasi laser 650 nm, sementara MnO₂ dilapisi BSA meningkatkan dispersibilitas, biokompatibilitas, dan generasi oksigen.
Copyright 2019 American Chemical Society
Ilustrasi skematis pembentukan nanoplatform BSA-MnO₂/Ce6@ZIF-8 dan responsivitas TME-nya untuk generasi ROS pada iradiasi laser NIR 650 nm, memungkinkan PDT yang dipandu MRI [53].
GSH Responsif
Tingkat GSH intracellular yang tinggi (2–10 mM) pada sel kanker menyeimbangkan ROS, mengurangi efikasi PDT [54,55]. Wan et al. mengembangkan MOF tersegel Mn(III) yang terbuka GSH yang hancur dalam kehadiran GSH berlebihan, melepaskan Mn²⁺ dan memicu generasi ROS untuk inhibisi tumor yang komprehensif [58].
Untuk mengatasi pengosongan cepat dan meningkatkan akumulasi tumor, pelapisan biomimetik dengan membran sel kanker telah muncul. Min et al. merancang nanopartikel Zr-MOF dilapisi MnO₂ yang dikamuflase dengan membran sel 4T1 dan dimuat dengan inhibitor VEGFR-2 (aMMTm), mencapai produksi ROS responsif GSH, konversi fototermal, dan anti-angiogenesi sambil menghindari penyerapan makrofag [55,61,62]. Cangkang MnO₂ menyeimbangkan GSH dan H₂O₂ tumor, memodulasi TME dan meningkatkan hasil PDT; Mn²⁺ yang dilepaskan berfungsi sebagai agen kontras MRI, dan apatinib mencegah revaskularisasi.
Copyright 2019 American Chemical Society. B Ilustrasi skematis persiapan aMMTm dan terapi gabungan PDT dan anti-angiogenesi yang diusulkan [55]. Copyright 2019 WILEY–VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
Ilustrasi skematis sistem nanosendiri MOF tersegel Mn(III) untuk imaging MRI dan optik yang dipandu PDT melalui generasi ROS yang terkontrol dan depleksi GSH setelah dibuka oleh GSH yang überekspresi pada sel tumor [58].
Platform biomimetik ini menawarkan sistem teranostik yang terpadu yang menggabungkan imaging dual dengan terapi sinergis, mendirikan standar baru untuk onkologi presisi.
Responsif Sulfida Hidrogen (H₂S)
H₂S endogen, yang diproduksi oleh cystathionine β-sintase, berfungsi sebagai gasotransmitter dan biomarker tumor. MOF berbasis Cu menunjukkan interaksi Cu²⁺–S²⁻ yang kuat dan aktivitas katalitik dalam kondisi asam, memungkinkan deteksi dan terapi H₂S [65–67].
Li et al. merancang MOF berbasis Cu yang diaktifkan H₂S yang tetap “OFF” dalam sirkulasi tetapi beralih ke “ON” saat bertemu H₂S yang ditingkatkan pada tumor usus besar, menghasilkan kopersida tembaga fotoaktif dengan absorpsi NIR yang unggul untuk terapi fototermal [68]. MOF berbasis Cu juga meniru aktivitas peroksidase, bereaksi dengan H₂O₂ untuk menghasilkan radikal hidroksil untuk terapi kimia-dinamik, mencapai efek antitumor yang kuat sambil menabungkan jaringan sehat.
Copyright 2020 American Chemical Society
Ilustrasi skematis transformasi MOF berbasis Cu non-fotoaktif menjadi agen fototermal yang dapat diaktifkan NIR dekat melalui sulfidifikasi in-situ dan terapi gabungan fototermal dan kimia-dinamiknya untuk kanker usus besar [68].
Perspektif
MOF menawarkan serbaguna yang tak tertandingi untuk pengiriman obat tumor, namun hambatan seperti sintesis yang kompleks, pengosongan imun, toksisitas sistemik, farmakokinetika yang tidak optimal, akumulasi off-target, dan rilis obat yang tidak tepat waktu harus diatasi sebelum adopsi klinis.
Kamuflase biomimetik dengan membran plasma—yang berasal dari berbagai jenis sel—menyediakan strategi yang menjanjikan untuk melindungi MOF dari sistem imun, memperpanjang sirkulasi, dan memanfaatkan targeting homotip melalui protein membran. Pendekatan ini meningkatkan efek penetrasi dan retensi (EPR), memungkinkan akumulasi selektif pada tumor.
Selanjutnya, TME yang asam, hipoksik, dan kaya GSH mendorong pengembangan MOF responsif stimuli yang cerdas yang secara presisi mengatur rilis obat, generasi ROS, dan imaging. Desain seperti ini berjanji untuk meningkatkan akurasi diagnostik, mengurangi kerusakan kolateral, dan meningkatkan hasil terapeutik dalam onkologi.
Kesimpulan
Kami telah meninjau berbagai arsitektur MOF yang dirancang untuk terapi tumor, menekankan perilaku responsif stimuli dan efektivitas terapeutik mereka. Meskipun biaya tinggi, sintesis yang rumit, dan data klinis terbatas menantang, pengiriman yang target, toksisitas rendah, dan kinerja terapeutik yang unggul tetap menjadi ciri khas untuk terjemahan berhasil sistem berbasis MOF ke dalam praktik klinis.
