Extended-release local anestesi (LA) telah menarik perhatian yang meningkat dengan perannya yang menjanjikan dalam meningkatkan analgesia dan mengurangi efek samping dari LA. Pembawa berstruktur nano seperti liposom dan polimersom secara optimal memenuhi tuntutan/untuk pelepasan yang diperpanjang, dan telah digunakan dalam penghantaran obat selama beberapa dekade dan menunjukkan hasil yang memuaskan dengan pelepasan yang diperpanjang. Berdasarkan teknologi dewasa liposom, EXPAREL, LA liposomal pertama yang disetujui yang sarat dengan bupivakain, telah melihat keberhasilannya dalam bentuk pelepasan yang diperpanjang. Pada saat yang sama, polimersom memiliki kemajuan dibandingkan liposom dengan profil komplementer, yang mengilhami munculnya pembawa hibrida. Artikel ini merangkum keberhasilan penelitian terbaru pada LA rilis diperpanjang berstruktur nano, di mana liposom dan polimer adalah sistem utama. Selanjutnya, dengan optimasi terus-menerus, sistem penghantaran obat membawa sifat-sifat di luar transportasi sederhana, seperti spesifisitas dan daya tanggap. Dalam waktu dekat, kami dapat mencapai pengiriman yang ditargetkan dan sifat pelepasan terkontrol untuk memenuhi berbagai kebutuhan analgesik.
Nyeri telah dianggap sebagai "tanda vital kelima" sejak tahun 1996 karena signifikansinya dalam kesehatan fisik dan mental [1]. Untuk mengatasi krisis opioid yang terjadi selama manajemen nyeri tradisional, konsep analgesia multimodal diperkenalkan. Anestesi lokal (LA) adalah salah satu analgesik yang paling sering digunakan dan paling aman dalam rejimen multimodal [2, 3]. Namun, durasi yang terbatas (kurang dari 24 jam) dan potensi toksisitas (kerusakan jantung dan saraf pusat) membatasi penerapannya dan meningkatkan urgensi untuk mengimbangi efek samping dan analgesia yang berkepanjangan [4,5,6]. Meskipun kateter sekali pakai dengan pompa digunakan untuk memperpanjang durasi LA, risiko lepasnya kateter, infeksi, dan trauma selama prosedur memang ada. Selain itu, penempatan kateter memakan waktu dan tenaga [5]. LA rilis diperpanjang mengkompensasi kerugian yang disebutkan di atas. Mereka mampu secara terus-menerus melepaskan dosis aman dengan pemberian tunggal (biasanya injeksi tanpa anestesi umum, membutuhkan teknik invasif minimal dan alat khusus) untuk memastikan toksisitas sistemik minimal. Sementara itu, durasi blok nosiseptif yang berkepanjangan dapat dicapai.
Dibandingkan dengan sistem penghantaran obat skala makro (DDSs), skala nano DDS lebih kompatibel dengan lingkungan biologis berstruktur nano yang memfasilitasi penetrasi selulernya, bioavailabilitas yang lebih baik, dan waktu retensi yang lebih lama [4]. Dengan kemajuan teknik pembuatan, DDS berskala nano telah mencapai keberhasilan yang menonjol dalam pelepasan yang diperpanjang, yang menunjukkan peningkatan efisiensi pemuatan, biokompatibilitas yang lebih baik (peradangan lokal yang dapat diterima seperti miotoksisitas dan neurotoksisitas), dan biodegradabilitas (laju degradasi serupa dengan penipisan senyawa yang dimuat dan memastikan sepenuhnya luntur) [7,8,9]. Selanjutnya, profil pelepasan yang dapat disesuaikan dan dibedakan (durasi fleksibel, intensitas analgesik termodulasi, dan pelepasan target terkontrol dengan modifikasi spesifik) dirancang untuk memenuhi tuntutan yang berbeda [7, 8]. Selanjutnya, keragaman bahan tersedia untuk pilihan saat ini, sangat mengurangi biaya dan memperluas penerapan DDS skala nano [7].
Namun, DDS skala nano masih menghadapi kekurangan, seperti pelepasan meledak karena rasio volume permukaan yang tinggi, stabilitas liposom yang buruk di rak, dan respons benda asing yang tidak memenuhi syarat dari polimer sintetik [4], yang semuanya menarik peningkatan upaya untuk mengoptimalkan DDS skala nano lebih lanjut. Di sini, kami merangkum beberapa formulasi canggih dari LA rilis diperpanjang berstruktur nano. Morfologi yang paling umum digunakan adalah nanopartikel, sedangkan gel berstruktur nano, niosom, film, dan batang juga dapat diakses [8, 10, 11]. Di sini, teknik sintesis, profil pelepasan, efek analgesik, dan kualitas keamanan disediakan dan dibandingkan untuk membantu desain dan pengembangan di masa mendatang.
Saraf perifer adalah perhentian pertama untuk merasakan rangsangan nyeri selama transmisi nyeri [12]. Masuk akal untuk mempertimbangkan menghambat rasa sakit sejak awal, menghentikan reaksi hilir dan perubahan maladaptif neuroplastisitas yang lebih sulit dikendalikan [13]. Oleh karena itu, LA menjadi pilihan yang tepat. LA bekerja pada saraf perifer melalui pengikatan ke domain intraseluler saluran Na bergerbang tegangan, menghambat masuknya Na + , menghasilkan blokade depolarisasi [14] (Gbr. 1a, b).
Sifat Fungsional dan Struktural LA. a , b Demonstrasi bagaimana LA berinteraksi dengan saluran natrium berpintu tegangan pada neuron. c Struktur khas LA ester dan amida
LA dibentuk dengan tiga kelompok kimia:gugus amino hidrofilik (kebanyakan amina tersier), cincin benzena lipofilik, dan penghubung yang dapat berupa amida atau ester, yang menentukan klasifikasi LA (Gbr. 1c). LA tipe amida adalah yang paling umum digunakan, termasuk bupivakain, ropivakain, lidokain, dan mepivakain. LA tipe ester melibatkan kloroprokain, prokain, dan tetrakain [14, 15]. Farmakokinetik seperti kecepatan onset, potensi, dan durasi sangat ditentukan oleh sifat fisiokimiawinya. Permeabilitas melalui membran saraf merupakan faktor penentu untuk onset yang dipengaruhi oleh keseimbangan antara LA bermuatan dan tidak bermuatan. Dengan pKa lebih dekat ke pH ekstraseluler, jumlah LA yang tidak bermuatan terbentuk dan berdifusi ke dalam neuron untuk mengambil efek. Potensi LA, juga disebut kemanjuran analgesik, adalah hasil dari lipofilisitas, yang dapat diukur dengan koefisien partisi. Durasi adalah perwakilan dari afinitas pengikatan protein, yang juga menciptakan reservoir saat LA bebas dimetabolisme. Secara keseluruhan, LA tipe ester menunjukkan onset yang relatif cepat karena pKaa . yang serupa secara fisiologis , tetapi durasinya pendek karena hidrolisis yang lebih mudah dan afinitas protein yang lebih rendah secara in vivo, sedangkan bupivakain adalah LA dengan durasi efek terpanjang karena rantai alkilnya yang panjang [14, 16] (Tabel 1).
Sifat menentukan efek juga terkait dengan toksisitas sistemik. Terlepas dari penghalang darah-otak (BBB), LA memasuki sistem saraf pusat (SSP) dengan mudah dengan berat molekul yang tepat, pKa, dan lipofilisitas yang baik. LA dengan berat molekul rendah, kelarutan lipid yang tinggi, dan pKa yang sesuai seperti lidokain dan prokain menunjukkan perubahan paralel yang cepat dari konsentrasi dalam cairan serebral tulang belakang menjadi konsentrasi obat dalam plasma [19]. Karena LA-Nav pengikatan saluran bersifat non-eksklusif, ketika LA bocor ke sistem kardiovaskular secara tidak sengaja, organ dengan perfusi darah yang banyak dan aktivitas tinggi saluran berpintu tegangan (Na, K, Ca), seperti jantung dan otak, akan diserang lebih disukai oleh LA. kerusakan organ [20, 21]. Selain penghambatan eksitasi konduksi organ yang rentan, penipisan energi karena disfungsi mitokondria dan apoptosis juga berkontribusi [15, 22].
Oleh karena itu, toksisitas keseluruhan dihasilkan dari konsentrasi obat ekstraseluler, permeabilitas membran sel, dan reaksi toksik yang diinduksi, yang dapat menjelaskan toksisitas SSP yang lebih parah dari turunan kuaterner QX-314 dibandingkan dengan lidokain, meskipun QX-314 menembus BBB dan membran sel lebih lambat. 23]. Berbeda dengan presentasi saraf pusat (kejang dan kejang) yang lebih umum, tetapi relatif lebih mudah dikendalikan, kerusakan jantung, seperti gangguan konduksi, aritmia, dan disfungsi kontraktil, dapat menyebabkan hasil yang mematikan [6, 15]. Untuk memperpanjang efek analgesik LA sambil mencegah efek samping, banyak upaya telah dilakukan untuk mengembangkan LA pelepasan diperpanjang.
Liposom adalah vesikel lipid skala nanometer, yang berbasis fosfolipid [10]. Teknik liposomal telah lama digunakan dalam penghantaran obat untuk mengobati penyakit seperti kanker, infeksi, dan penyakit mata. Lipid memiliki kepala hidrofilik dan ekor hidrofobik yang dihubungkan oleh ikatan ester atau eter [24]. Liposom diproduksi oleh agregasi unit lipid dalam bentuk bilayer, menciptakan selubung berair dan inti dengan kepala hidrofilik, melindungi ekor hidrofobik di dalam lapisan. Dari sonikasi sederhana hingga teknik mata-mata kering yang lebih canggih, pendekatan inovatif yang semakin meningkat telah dikembangkan berdasarkan beragam kombinasi sonikasi, emulsi, penyemprotan kering, dan pemfokusan aliran untuk menghasilkan liposom dengan sifat yang ditingkatkan (Gbr. 2) [24,25, 26,27,28]. Hidrasi film tipis adalah salah satu teknik produksi yang paling umum digunakan, sementara teknik mikofluida menjanjikan untuk ditingkatkan [29]. Obat dapat dijebak melalui berbagai cara termasuk pemuatan pasif, pemuatan aktif, pemuatan sebelum digunakan oleh pasien, dan emulsi ganda (Gbr. 3). Akhirnya, obat dibawa dalam inti berair atau di antara lapisan lipid tergantung pada hidrofilisitas obat (Gbr. 4a). Kompatibilitas yang baik ini memungkinkan liposom yang kompeten dalam memberikan berbagai obat [24].
Teknik klasik memproduksi liposom. a Teknik produksi dasar untuk liposom. b Demonstrasi alur kerja produksi
Berbagai jalur pemuatan obat
Karakteristik struktural liposom yang berbeda. a Distribusi obat dalam liposom. b Liposom uni-lamelar. c Liposom multi-lamelar. d Liposom multi-vesikular. e Demonstrasi teknik DepoFoam
Beberapa faktor harus dipertimbangkan ketika membangun sistem pelepasan terkontrol yang stabil dan efektif. Komposisi lipid adalah faktor dasar dan penting untuk merancang liposom. Pertama-tama, sistem suspensi yang stabil harus dipastikan yang berarti tidak terjadi agregasi dan fusi. Komposisi adalah atribut pertama. Muatan permukaan dan gaya elektrostatik dapat membantu liposom saling tolak untuk menghindari agregasi [30]. Namun, lingkungan suspensi dapat menetralkan muatan permukaan untuk menginduksi agregasi. 1,2-Dipalmitoil-sn-glisero-3-fosfat (DPPA) dan 1,2- distearoyl-sn-glisero-3-fosfo-(1′-rac-gliserol) (DSPG) adalah dua lipid bermuatan negatif milik fosfatidilserin , yang cenderung beragregasi ketika bertemu dengan kation kalsium dan magnesium [31]. Oleh karena itu, liposom yang mengandung proporsi lipid bermuatan negatif yang lebih tinggi memiliki kecenderungan lebih tinggi untuk beragregasi pada penambahan kation divalen, yang dapat membantu menentukan proporsi lipid dan konsentrasi kation dalam suspensi liposom. Dengan komponen yang ditentukan, ukuran partikel adalah atribut lain untuk agregasi. Partikel yang lebih besar lebih mungkin untuk agregat meskipun muatan bersih [30]. Selain komponen ionik, faktor lingkungan lainnya adalah suhu. Suhu rendah akan menempatkan liposom lebih dekat, mendorong agregasi. Suhu sedikit di atas suhu transisi direkomendasikan untuk penyimpanan [30, 32]. Strategi lain untuk menghindari agregasi adalah untuk melindungi liposom dari interaksi satu sama lain dengan dilapisi dengan polietilenglikol (PEG). Molekul hidrofilik ini dapat bekerja sebagai selubung, tidak hanya untuk mencegah agregasi tetapi juga untuk memperluas pilihan modifikasi permukaan [33]. Berdasarkan ide ini, perbaikan telah dilakukan untuk mengoptimalkan perlindungan seperti penambahan insulin dan dekstran, dan bolaamphiphile PEGylated [34, 35]. Fusi membutuhkan lebih banyak gaya tarik yang jarang terjadi dibandingkan dengan agregasi karena gaya tolak hidrasi ada ketika gaya elektrostatik tidak ada [31]. Dan bentuk gaya tolak-menolak ini dapat diperkuat dengan meningkatkan proporsi fosfatidilkolin [30, 31].
Adapun pelepasan terkontrol, penurunan rasio ekor lipid tak jenuh, lebih banyak lipid rantai panjang, dan penghubung eter dapat meningkatkan stabilitas liposom dan memperlambat pelepasan. Memasukkan kolesterol dan mendekorasi dengan molekul seperti PEG juga dapat menstabilkan liposom yang dapat diklasifikasikan sebagai hibrida seperti yang dijelaskan nanti dalam ulasan. Modifikasi ini menurunkan fluiditas dan biodegradasi liposom. Muatan permukaan dan ukuran partikel adalah dua pertimbangan lainnya. Liposom dari muatan netral dan ukuran yang lebih kecil dibersihkan lebih lambat [24, 36]. Koefisien partisi oktanol/buffer merupakan karakteristik zat aktif yang menunjukkan distribusi obat ketika liposom memasuki lingkungan fisiologis, yang juga menentukan pola pelepasan. Obat-obatan seperti bupivakain dengan koefisien partisi oktanol/buffer tinggi dapat dengan mudah dilepaskan [16, 36].
Komponen tidak hanya mempengaruhi sifat fisiokimia liposom tetapi juga mempengaruhi sifat fisiologis, seperti spesifisitas jaringan. Ketika liposom memasuki sirkulasi darah, fagositosis oleh makrofag adalah jalur pembersihan utama. Namun, pengenalan yang berbeda oleh makrofag dalam sistem retikuloendotelial (RES) terjadi karena proses opsonisasi yang berbeda, di mana komposisi lipid, ukuran partikel, dan muatan permukaan merupakan penentu penting [37, 38]. Misalnya, aktivasi sistem komplemen yang terutama ditentukan oleh kolesterol dikenali oleh sel Kupffer di sekitar area portal di hati, sedangkan fosfolipid jenuh meningkatkan pengenalan oleh makrofag di limpa dan sumsum tulang [39]. Partikel berdiameter lebih besar (~ 100 nm) dibersihkan secara istimewa oleh sel Kupffer [37, 38]. Selain itu, liposom bermuatan negatif secara selektif dikenali oleh reseptor pemulung pada sel Kupffer sedangkan liposom netral lebih lamban [38]. Fagositosis terjadi dengan cepat, sedangkan proses intraseluler lambat mulai dari jam ke bulan yang mengakibatkan retensi berkepanjangan di RES [37, 38]. Retensi ini dapat membantu menargetkan RES sambil menghambat distribusi sistemik. Beberapa strategi telah dikembangkan. Morfologi filamicelle dapat membatasi aksesibilitas situs pengikatan antara liposom dan reseptor. Liposom lunak kurang disukai oleh makrofag. Strategi siluman dengan modifikasi PEGylation dan CD47 juga dapat mempasifkan liposom [40]. Kejenuhan makrofag (blokade RES) oleh liposom ekstra merupakan alternatif untuk memperpanjang sirkulasi liposom yang mengandung obat [41]. Dengan cara yang lebih agresif, penipisan makrofag sementara dapat dilakukan oleh clodronate.
Setelah lolos dari pembersihan oleh makrofag, liposom menunjukkan biokompatibilitas dan biodistribusi yang baik. Untuk jaringan dengan vaskularisasi tinggi, perfusi darah yang dalam dan pori vaskular yang besar, liposom memiliki kecenderungan besar untuk masuk. Jaringan tumor menunjukkan semua sifat yang disebutkan di atas. Dengan pembentukan vaskular yang menyimpang dan drainase limfatik, liposom dapat dengan mudah masuk dan tinggal lebih lama di jaringan tumor, yang disebut peningkatan permeabilitas dan retensi (EPR) [42, 43]. Lebih lanjut, liposom dengan ukuran lebih besar dan muatan positif dapat mengatasi tekanan cairan interstisial yang tinggi di pusat tumor dan menembusnya secara menyeluruh [42]. Selain penargetan pasif oleh transportasi darah dan keuntungan struktural, penargetan aktif dengan modifikasi permukaan juga digunakan secara luas untuk mengoptimalkan selektivitas, seperti ligan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) dan ligan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) untuk penargetan tumor, dan ligan transferin dan sphingomyelin untuk penetrasi BBB [42, 44, 45].
Kemasan vesikel lipid yang berbeda juga dapat membantu memperpanjang pelepasan obat. Biasanya, liposom bersifat konsentris di mana membran lipid dikemas dalam cara multi-lamelar atau uni-lamelar (Gbr. 4b, c) [16]. Oleh karena itu, kolapsnya membran lipid internal akan menyebabkan akumulasi obat dan pelepasan obat yang cepat setelah menembus lapisan eksternal [46]. Dalam keadaan ini, pelepasan berkelanjutan tidak dapat dicapai. Liposom multivesikular bersifat non-konsentrik di mana vesikel saling berdekatan dari luar (Gbr. 4d). Emulsi ganda, yang juga disebut teknologi DepoFoam, digunakan dalam produksi liposom multivesikular (Gbr. 4e). Mengenai struktur multivesikular, setidaknya satu lipid netral (trigliserida) dan satu lipid amfipatik (fosfolipid) harus dipilih. Persentase trigliserida terkait dengan efisiensi pemuatan obat dalam kisaran tertentu [46, 47]. Ini mencapai pelepasan yang lebih lama melalui degradasi bertahap dari vesikel terluar. Struktur multivesikular tetap selama penataan ulang vesikel internal yang diisolasi oleh vesikel luar dari lingkungan eksternal untuk menghindari pelepasan meledak [46, 48]. Liposom multivesikular menunjukkan dominasi yang besar dalam durasi pelepasan, yang dapat melepaskan obat selama beberapa hari hingga minggu melalui pemberian non-vaskular dibandingkan dengan jam ke hari oleh liposom uni-lamelar dan multi-lamelar melalui rute intravaskular [46, 49].
Dibandingkan dengan pembawa enkapsulasi lainnya, liposom mungkin memiliki keuntungan tambahan saat memberikan LA. Seperti diketahui oleh semua, terapi emulsi lipid telah menunjukkan kemanjurannya dalam menangani toksisitas sistemik LA dan telah ditambahkan ke pedoman resusitasi toksisitas LA [50]. Mekanisme potensial termasuk melepaskan LA dari Nav saluran di sel miokard, partisi dan redistribusi LA ke penyimpanan (asam lemak), detoksifikasi (hati) dan organ ekskresi (ginjal), menyediakan energi ekstra, dan menambah saluran Ca untuk memperkuat curah jantung [51, 52]. Meskipun liposom diasumsikan melepaskan bupivakain melalui erosi dan degradasi, difusi simultan melalui membran lipid terjadi yang dapat menjaga integritas liposom [16, 53, 54]. Ada penelitian yang menemukan bahwa sebagian besar liposom dapat mempertahankan struktur multivesikularnya bahkan setelah obat dilepaskan hampir sepenuhnya secara in vitro yang menunjukkan difusi mungkin mendominasi [46, 55]. Selanjutnya, pembentukan pori yang diinduksi ultrasound dapat membantu ukuran dan struktur liposom tetap tidak berubah [56]. Oleh karena itu, dapat dibuat asumsi bahwa bupivakain mungkin menunjukkan penurunan toksisitas dalam bentuk liposom dengan perlindungan lipid. Penelitian lebih lanjut dan pembuatan desain diperlukan untuk mengonfirmasi dan memaksimalkan manfaat ini.
Liposom telah digunakan dalam pengiriman obat yang diarahkan ke otak karena biokompatibilitas dan lipofilisitas yang baik [57, 58]. Ada beberapa mekanisme yang memediasi penetrasi melalui BBB. Transcytosis dimediasi oleh reseptor atau penyerapan adalah jalur utama untuk melintasi BBB [45]. Penyerapan sangat ditentukan oleh daya tarik elektrostatik antara liposom dan membran sel bermuatan negatif [45]. Ketika liposom cukup kecil, seperti liposom unilamellar yang mencakup obat-obatan lipofilik, difusi pasif dapat terjadi. Modifikasi juga dirancang untuk memperkuat pengikatan ligan-reseptor untuk memfasilitasi pengiriman obat yang diarahkan ke otak [57]. Oleh karena itu, desain terbalik seperti muatan bersih negatif dan kurangnya ligan spesifik BBB dapat membantu mencegah penetrasi otak dan meningkatkan keamanan.
EXPAREL (Pacira Pharmaceuticals, Parsippany, New Jersey, USA) adalah satu-satunya LA liposomal extended-release yang disetujui oleh American Food and Drug Administration (FDA). Suspensi liposom diproduksi dengan teknologi DepoFoam dengan tricaprylin yang termasuk dalam lipid netral, dan lipid amfipatik, termasuk 1,2-dipalmitoil-sn-glisero-3-fosfo-rac-(1-gliserol), 1,2-dierucoylphosphatidylcholine, dan kolesterol [47, 49]. Hal ini diperbolehkan secara hukum dalam situasi klinis terbatas, termasuk infiltrasi luka yang disetujui pada tahun 2011, dan blok pleksus brakialis interscalene pada tahun 2018. Ini dapat mencapai pelepasan berkepanjangan dan kemanjuran analgesik hingga 72 jam [5].
Dibandingkan dengan rejimen analgesik konvensional, seperti injeksi LA gratis, pompa nyeri, analgesia epidural, dan analgesia terkontrol pasien (PCA), EAPAREL telah menunjukkan potensi analgesik non-inferior ketika digunakan melalui infiltrasi luka. Selain indikasi pada label, EXPAREL juga menunjukkan peran yang menjanjikan dalam rute analgesik lainnya, seperti blok saraf interkostal, blok transversus abdominis plane (TAP), dan blok ganglion satelit (Tabel 2). Namun, ada penelitian yang menunjukkan hasil negatif pada potensi analgesik EXPAREL terkait infiltrasi luka. Penelitian-penelitian ini berbeda dalam pembedahan dengan intensitas nyeri yang berbeda, juga dalam titik waktu evaluasi nyeri, yang relatif lebih awal seperti 12 jam. Operasi ortopedi biasanya menyebabkan rasa sakit yang parah pada pasien, oleh karena itu infiltrasi luka tunggal dengan EXPAREL mungkin tidak cukup dalam mengendalikan rasa sakit. Dibandingkan dengan bupivakain biasa, EXPAREL mungkin tidak melepaskan bupivakain yang memadai pada saat awal dan tidak dapat diberikan bersama dengan LA gratis sebagai tambahan untuk mencapai analgesia yang lebih baik (Tabel 3). Oleh karena itu, efek analgesik EXPAREL mungkin bergantung pada jenis operasi, intensitas nyeri, dan onset analgesik yang diharapkan.
Terlepas dari kontroversi dalam analgesia, rute pemberian EXPAREL lebih sederhana dan lebih aman dibandingkan dengan penyisipan kateter, blok saraf, dan analgesia epidural [62, 75, 76]. Pada model hewan, EXPAREL tidak menginduksi neurotoksisitas (pengurangan konsentrasi neuron atau demielinasi) setelah injeksi peri/intraneural atau subarachnoid [77,78,79]. Tapi peradangan regional yang diinduksi EXPAREL di sekitar tempat suntikan lebih tinggi dibandingkan dengan bupivacaine HCl konvensional, tetapi mirip dengan saline [78]. Secara keseluruhan, EXPAREL menunjukkan toksisitas yang sama dengan bupivakain gratis [80,81,82,83]. Biaya medis menggunakan EXPAREL semakin berkurang dibandingkan dengan analgesia epidural [63, 84] dan pompa kontinu [60], tetapi biayanya lebih besar daripada injeksi LA biasa [85,86,87,88]. Oleh karena itu, penggunaan EXPAREL memerlukan pertimbangan yang komprehensif termasuk kebutuhan analgesia yang berbeda yang diharapkan pada operasi yang berbeda dan efisiensi biaya.
EXPAREL memiliki batasan yang jelas pada aplikasi karena fluiditas dan penataan ulang lapisan lipid. Pelepasan cepat bupivakain dengan tambahan penggunaan LA bebas, terutama dalam 20 menit, akan terjadi karena penggantian bupivakain dalam liposom [89]. Dalam keadaan ini, kejadian toksisitas sistemik anestesi lokal (LAST) akan meningkat secara dramatis. Lidokain terutama menunjukkan afinitas yang lebih kuat terhadap DepoFoam, menginduksi paparan sistemik yang lebih besar dari lidokain dan bupivakain ketika diberikan bersama dengan EXPAREL dalam waktu 20 menit. Namun, risiko pelepasan meledak tidak hanya karena penggantian tetapi juga karena efek vaskular dari LA dan vasokonstriktor yang digunakan, dan efek pengenceran/pencampuran. Oleh karena itu, waktu lebih dari 20 menit memastikan tingkat yang aman baik EXPAREL dan LA gratis [90]. Adapun bupivakain HCl, campuran dengan EXPAREL diperbolehkan dengan rasio lebih rendah dari 1:2 untuk memastikan pelepasan yang aman dan berkelanjutan [5, 49]. Sejak analgesia adalah kerjasama multi-disiplin, perhatian harus diberikan untuk mengelola EXPAREL. Selain itu, semua produk liposom memiliki masalah penyimpanan yang digambarkan sebagai tidak stabil "di rak". Lipid akan terdegradasi menjadi metabolit berbahaya selama periode penyimpanan yang lama. Lisolipid yang berlebihan dan puing-puing lipid lainnya akan mengikat sel darah merah yang mengakibatkan hemolisis yang mematikan. Dilapisi dengan kitosan atau alginat dapat mengatasi masalah ini dengan menstabilkan liposom dan memperpanjang konservasi hingga 2 tahun [24, 36].
Upaya dari titik lain juga dilakukan untuk meningkatkan efikasi analgesik liposomal bupivakain. Christopher Weldon dkk. meningkatkan interaksi sel-liposomal bupivakain melalui penurunan ukuran tertentu menjadi sepuluh kali lebih kecil, memperpanjang retensi regional yang mencapai anestesi lebih lama dan kualitas keamanan yang sama dibandingkan dengan bupivakain liposom biasa di blok Bier [91]. Changyou Zhan dan rekan-rekannya menggabungkan nanorod emas dan liposom untuk mencapai anestesi yang dipicu foto. Sistem foto-reaktif ini meminimalkan dosis tunggal cahaya inframerah-dekat yang diperlukan dan menunjukkan keamanan yang memuaskan. Lebih penting lagi, ini mencapai anestesi regional sesuai permintaan dan berulang, yang akan membuat manajemen nyeri lebih individual dan tepat [92]. Atau, memperkuat interaksi LA dan lipid dengan bukti bahwa LA memiliki afinitas yang berbeda dengan lipid yang berbeda [93], dan enkapsulasi liposom dengan alginat untuk meningkatkan reaksi anti-inflamasi sel stroma mesenkim [94], selanjutnya dapat meningkatkan pelepasan terkontrol dan memenuhi perbedaan tuntutan klinis.
Polimer adalah makromolekul yang terdiri dari ribuan unit berulang (monomer). Tidak seperti liposom di mana gaya Van der Waals dan ikatan hidrogen memainkan peran penting, polimer dibentuk oleh ikatan kovalen, yang memberikan stabilitas yang lebih baik tidak hanya di rak, tetapi juga ketika digunakan bersama dengan LA gratis. Kelompok besar polimer biokompatibel dan biodegradabel telah digunakan dalam pembuatan bahan lepas-panjang, tidak hanya alami tetapi juga sintetis. Mempertimbangkan sifat kimia yang berbeda dari amida dan ester LA, metode pemuatan koresponden dapat digunakan untuk mengoptimalkan efisiensi pemuatan (interaksi elektrostatik, konjugasi kovalen, dan enkapsulasi) [8]. Selain itu, morfologi fleksibel seperti nanopartikel, nanokapsul, nanogel, nanofilm, dan nanofiber memperluas penerapan DDS polimer dalam praktik saat injeksi, dressing atau film diperlukan [7, 8]. Selanjutnya, modifikasi struktural memberdayakan profil pelepasan DDS polimer yang dapat disesuaikan seperti hari untuk nyeri perioperatif, minggu untuk nyeri kronis, dan pengiriman bersama dengan obat kedua untuk meningkatkan kemanjuran LA [7].
Di antara polimer sintetik yang paling banyak digunakan adalah poliester. Kategori ini termasuk poli (l-laktida), poli (asam glikolat), poli (asam laktat-ko-glikolat), dan poli (e-kaprolakton) [95]. Metabolit biasanya molekul kecil seperti karbon dioksida dan air, yang dapat didaur ulang atau dikeluarkan dengan aman [96]. Di sisi lain, teknik produksi telah berkembang pesat dari yang tradisional, seperti emulsi ganda/tunggal, presipitasi, dan pengeringan semprot, menjadi platform mikofluida, ekstrusi, dan replikasi partikel dalam templat tanpa pembasahan (PRINT) (Gbr. 5a–g). Teknik baru seperti electrospinning juga dikembangkan untuk memungkinkan fleksibilitas dalam formulasi dan pengiriman (Gbr. 5h) [95, 96].
Teknik klasik polimersom. a Emulsi tunggal. b Emulsi ganda. c Nanopresipitasi. d Pengeringan semprot. e Mikrofluida. f Emulsifikasi ekstrusi. g Replikasi partikel dalam template nonwetting (CETAK). h Pemintalan listrik
Ada metode produksi lain, self-assembly, yang belum digunakan secara luas dalam penghantaran obat tetapi dapat mencerahkan jalur DDS di masa depan. Perakitan sendiri berbeda dari prosedur produksi lainnya dengan perakitan spontan menjadi misel kopolimer agen polimer amfifilik dalam lingkungan berair. Oleh karena itu, ia menunjukkan kesederhanaan, efisiensi tinggi, dan dispersibilitas air yang baik [97, 98]. Kopolimer dapat dibentuk melalui berbagai reaksi, seperti reaksi multikomponen satu pot (reaksi mannish antara amida sekunder dan senyawa hidrogen aktif yang dihubungkan oleh formaldehida) [97, 99], reaksi supramolekul (interaksi tuan rumah-tamu, seperti siklodekstrin dan adamantine) [100, 101], esterifikasi dan reaksi cincin terbuka [102.103.104], reaksi klik tiol-una [105], dan pasca-modifikasi kopolimer [106]. Meskipun teknik ini terutama digunakan dalam partikel polimer fluoresen baru-baru ini untuk membantu melindungi dari pendinginan fluoresensi dan mencapai emisi yang diinduksi agregasi, reaksi dan interaksi yang beragam memungkinkan obat hidrofobik yang berbeda dapat menemukan polimer responsif (terutama polimer organik) untuk dirakit sendiri menjadi misel [107, 108]. Misalnya, amida sekunder dalam amida LA dapat digunakan sebagai bagian aktif yang bereaksi dengan polimer melalui reaksi mannish. Atau, obat dapat diserap ke dalam kopolimer untuk mencapai pencitraan dan pengobatan simultan [101]. Karena obat hidrofobik dienkapsulasi dalam inti misel, ini dapat memberikan lingkungan dalam yang cocok untuk kemanjuran obat, seperti lingkungan alkali untuk LA. Sementara itu, perilaku pengambilan sel yang hebat dapat meningkatkan obat yang menargetkan domain intraseluler seperti LA [97, 100, 105]. Selanjutnya, reaksi biasanya bebas katalis/sederhana (seperti microwave dan ultrasound) [109, 110], ekonomis pelarut, kondisi eksperimental-ringan, dan hemat waktu, yang memberdayakan produksi massalnya di masa depan [97, 105 ].
DDS polimer melepaskan zat aktif melalui beberapa jalur. Ketika air berubah menjadi polimer pada awalnya, konveksi menciptakan kekuatan osmotik yang memompa obat keluar. Namun, difusi melalui pori-pori yang terbentuk di lingkungan berair adalah cara utama. Ini membantu obat hidrofilik, seperti LA terionisasi, bocor keluar. Sebaliknya, obat hidrofobik dapat berdifusi langsung melalui. At the final stage of a typical tri-phase release profile, erosion of polymer dominates [111, 112].
Like liposomes, polymersomes also face the challenge of RES clearance. Morphology modification, stealth strategy, RES blockade, and macrophage depletion can be applied as well [40, 113,114,115]. Furthermore, the EPR effect facilitate tumor-target while auxiliary surface modification can help tissue specificity [43, 116]. Polymersomes do not induce significant systemic inflammation while some of natural polymers such as hyaluronan and laminin, and synthetic polymers such as negatively charged poly(lactic-co-glycolic acid) and polyurethane can reduce systemic inflammatory reaction [117,118,119]. Moreover, N -(2-hydroxypropyl) methacrylamide and polystyrene are reported to reduce neurotoxicity [120, 121].
Particle is a common form of polymeric DDS. Polymeric particles are generally divided into two categories:nanosphere and nanocapsule. Nanosphere is an evenly disperse system, while nanocapsule is an embedding drug in polymeric cavity [95]. The earliest researches built nanoparticles with poor entrapment efficiency (< 60%) and release duration (< 30 h) [122, 123]. With finesses of technology, the drug entrapment efficiency reaches nearly 90% [124,125,126], the highest result is 93.3% [127]. In-vitro release can reach a maximal duration of 35 days [128]. There is another available form termed nanofiber, which is produced by electrospinning. Electrospinning technique has been widely applied in drug delivery, but limited usage in LAs. There is one research only using electrospinning technique to fabricate bupivacaine-loaded suture. It gained satisfactory results on extended release (over 12 days), while significant analgesia appeared from day 1 to day 9 in rat skin wound model [129]. Mostly in polymersomes, drugs are entrapped physically; in polymer-drug conjugate, drug is bonded to polymer covalently to enhance drug loading capacity and prolong release furthermore [130]. Apart from solid forms, amorphous forms such as gel show more versatility and malleability. A 60-day release was seen in the work of Daryl Sivakumaran and his colleagues (Table 4) [134]. Rapid burst release over 60% of LAs was observed in the work of Haibo Qu and his colleagues (Table 4) [135].
In order to make the release intelligent, responsive materials are used in situations where structural changes, volume-phase transitions, or sol-gel transitions are needed [137]. Inflammatory reaction is a major and initial process when trauma happens. Along with it is the changes of pH and temperature. Thus, pH and temperature are stimuli used commonly in LAs delivery. In the work of Todd Hoare and his colleagues, thermal aggregation can help control regional accumulation of thermal-responsive nanogel. However, larger precipitates after aggregation induced more severe local inflammation (Table 5) [139]. Teresa Alejo and his colleagues used sequential heat pulse to trigger the collapse of nanoparticle, fastening profound release in a spatiotemporal way (Table 5) [138]. A pH-responsive polymer (methacrylicacid–ethyl acrylate) was used by Jeremy P.K. Tan to achieve decreased release of procaine chloride with decrease of pH (Table 5) [140].
Despite the advantages of being responsive to stimuli, pH and temperature-responsive polymers do not act precisely enough to localize therapeutic agents. Moreover, acidic environment and high temperature may bring harm. Therefore, stimuli which are able to modulate therapeutic agents precisely without harm are wanted. Although there is no application so far in LAs delivery, ultrasound-responsive nanoparticles exhibiting harmless property have shown precise localization in tumor targeting and imaging [141, 142]. However, ultrasound signal can be influenced by air attenuation and bone structure. Magnetic responsive nanoparticles exhibit broader application such as in respiratory system which is filled with air and central nervous system covered with cranial bone [143]. Furthermore, magnetic responsive nanoparticles can help spatially and temporally localize actives without restriction by tissues depth [143]. Generally, there are three mechanisms underlying magnetic response, which are magnetic deformation, magnetic guidance, and magnetic-induced hyperthermia [144, 145]. Aginate-based ferrogel undergoes pore formation with magnetic stimulation [146]. In contrast, chitosan-based nanoparticle undergoes pore formation with the help of heat produced by magnetic field [147, 148]. In order to decrease thermal damage to surrounding tissues, Wei Chen and his colleagues produced a core-shell structure to embed heat-producing core and prevent thermal damage [143]. The guidance function can help the nanoparticle migrate long distance and penetrate biological barrier [149]. Combination of aforementioned mechanisms can create synergistic outcomes [150].
Polymeric carriers endow LAs extended-release, but unexpected burst release does exist. Long-term degradation may induce foreign body response. Versatility of materials and mature techniques are advantages of polymeric carriers. Acidic metabolites, however, may hamper the effect of LAs. Although responsive polymers make delivery more intelligent, they do not solve the aforementioned problems above completely. Therefore, further improvements are needed.
Liposomal and polymeric nanocarriers both have drawbacks such as low solubility, poor stability, undesired drug leakage. and diffusion [151,152,153]. Conventional liposomes are easily cleared out by enzymatic degradation and macrophage engulfing. Therefore, surface modification with inert and hydrophilic coats, such as PEG, ganglioside GM1, and phosphatidylinositol, have been used for protection against degradation by enzymes and macrophages. Furthermore, pegylation can enhance the negative charge of liposome and reinforce its attraction to cationic actives. In the work of Brett A. Howell and his colleagues, higher concentration and slower release of bupivacaine in human serum was observed in pegylated liposomes compared to conventional liposomes [154]. Alternatively, apolar cavity of biologically active compounds formed by cyclodextrins (a polymeric peptide), also known as an inclusion, in multi-vesicular liposomes can help achieve longer release. Inspired by various pioneer attempts to overcome drawbacks of liposome and polymeric nanoparticles, lipid-polymer hybrid nanoparticles come to the stage of controlled release [151, 155].
There are three systems of hybrid nanoparticles:lipid-core polymer-shell, polymer-core lipid-shell, and the polymer-lipid matrix. Lipid-core polymer-shell system using a polymeric coat improves the stability of liposome and delays clearance, while maintaining optimal biocompatibility of lipid core. The amphiphilic properties of some polymers can reduce surface tension of nanoparticles and decrease particle size to achieve better biocompatibility. Additionally, responsive polymers can enable liposomes more flexible behavior in various physical environment [152, 156]. Poly (acrylic acid) (Chol-PAA) is a pH-sensitive polymer, which tends to form globular structure from random coil in low pH. In poly (acrylic acid) (Chol-PAA)-caged liposome, the polymeric coat shrinks when environmental pH decreases, compressing core liposome to release significantly when liposome collapses [152]. Marina Sokolsky-Papkov and her colleagues used hybrid polymer (DL-lactic acid and castor oil) to formulate bupivacaine-loaded nanoparticles. This poly (fatty-ester) achieved relatively longer in-vitro release (beyond 1 week) and sensory blockade (> 72 h) compared to previous research [157]. Further research confirmed its release profile and extended its analgesic efficacy among thermal pain, mechanical pain, and rearing assessment [158]. Another research study explored the difference between oil nucleus on stability, release profile, and analgesia property, and found that a higher entrapment efficacy was observed compared to polymeric DDS [159].
Polymer-core lipid-shell system is commonly used in intravenous administration of drugs, especially anticancer drugs [151, 155]. The two components together help inhibit water infiltration and slow hydrolysis down, and as a result prevent drug diffusion and burst leakage. Lipid shell also enhances biocompatibility of nanoparticle with similarity to cell membrane [160]; this is promising in achieving simultaneous co-delivery of multiple drugs [151, 152, 160]. On the other hand, polymeric core can facilitate mechanical stability, shape control, and size distribution. Additionally, it can increase drug entrapment efficacy. In the work of Jianguo Wang and his colleagues, nanoparticle showed a slower release speed, smaller particle diameter, and higher drug loading compared to traditional liposomes [161]. The work by Pengju Ma at el. showed that hybrid bupivacaine nanoparticle had better stability, analgesic efficacy, and cytotoxicity [162].
The third system is a polymer-lipid matrix which can be subdivided into polymerized liposomes and nano-in-micro type. As their names suggest, polymerized liposome is a covalently bound liposome which demonstrates better stability and modulated release as mentioned above with basic knowledge on polymeric DDS [154], while the nano-in-micro system gathers nanoparticles into a matrix to achieve controlled release as shown in the work of Khanal Manakamana and his colleagues [163]. Moreover, hybrid nanoparticle was used in transdermal route showing better skin permeation than free bupivacaine in three studies by Yaocun Yue and Aimei Li at el., which expands its clinical application of analgesia [161, 164, 165].
Nano-structured systems have been utilized in extended-release for drug delivery over decades. Tremendous breakthroughs have been seen in controlled release of LAs to achieve longer duration of analgesic and better safety profile, bringing in the successful approval of EXPAREL. At the same time, various modifications and combinations of nano-structured systems have broaden the horizon of LAs. With the guidance of physical or chemical stimuli, targeting LAs to treat the specific sources of pain may not be a difficult process anymore. Additionally, with the help of external and internal stimulus, we may modulate the release profile of LAs even after administration. Physiochemical properties of actives, rather than carriers alone, are also taken into account to formulate new and flexible systems. In the future, we may see precisely designed extended-release LAs to meet different demands of analgesic intensity, duration, and target sites in distinct surgeries, to make analgesia more individualized.
LAs are key components in multimodal analgesia. Short duration and adverse side effects limit its application, which induces the emergence of extended-release LAs. Nano-structured DDSs show better biocompatibility and biodegradation compared to micro-structured DDSs due to similar size with physiological environment. Among various nanocarriers, liposomes achieve the first success in super-long-lasting LAs, which can release bupivacaine for 72 h in vivo. Liposomes also potentiate the safety of LAs with the protection of emulsion. The instability of liposome, however, hinders its storage and co-administration profile with additional free LAs. Compared to liposome, polymersome has a more advantageous profile with better stability and prolonged release. Moreover, the electrospinning technique and the stimuli-responsive property endow polymersomes with more flexibility in morphology and release behavior. Besides the optimization of materials and manufacturing processes, combination of nanocarriers is an alternative way to improve drawbacks and boost strengths. This is where hybrid nanocarriers come to the stage:hybrids not only improve the release profile but also broaden administration routes, such as the transdermal route. With the ever-emerging versatility of nanocarriers, extended-release may become more specific and controllable in the future to satisfy various analgesic demands.
Tidak berlaku.
Blood-brain barrier
Central nervous system
Drug delivery systems
1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate
1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol)
Epidermal growth factor receptor
Peningkatan permeabilitas dan retensi
American Food and Drug Administration
Local anesthetics
Local anesthesia systemic toxicity
Patient controlled analgesia
Polyethylene glycol
Particle replication in nonwetting template
Reticuloendothelial system
Transversus abdominis plane
Vascular endothelial growth factor
bahan nano
Komponen dan persediaan Raspberry Pi 2 Model B PI Oranye juga bisa × 1 Xbee × 1 Arduino UNO × 1 Aplikasi dan layanan online Microsoft Azure Tentang proyek ini Pendahuluan Mari kita lihat apa yang kita perlukan untuk menyiapkan sistem rum
CW pembaca akan mengetahui tentang STELIA Aerospace (Toulouse, Prancis) dari liputan kami tentang demonstran pesawat komposit termoplastik dalam proyek ARCHES TP dan tur saya ke fasilitas Méaulte pada tahun 2019. Namun, perusahaan ini memiliki cadangan keahlian komposit yang mendalam, yang mencakup
Jika Anda membutuhkan jasa fabrikasi logam untuk bisnis Anda, Anda menginginkan fabrikasi logam terbaik yang dapat Anda temukan. Tapi di mana Anda harus mencari? Apakah penting jika Anda menggunakan perakit logam lokal? Mungkin. Ada beberapa keuntungan memilih perusahaan fabrikasi logam lokal. Menga
Menyewa penyedia perawatan lokal untuk peralatan hidrolik yang menjadi tanggung jawab Anda adalah keputusan besar yang tidak bisa dianggap enteng. Ada beberapa alasan penting mengapa Anda harus mempercayakan peralatan Anda kepada penyedia perawatan dan beberapa pertimbangan utama dalam memilih mana
