Anestesi Lokal Extended-Release Berbasis Nanostruktur: Inovasi dan Dampak Klinis
Abstrak
Anestesi lokal extended-release (LA) menarik perhatian yang meningkat karena peran yang janjikan dalam meningkatkan analge dan mengurangi peristiwa berbahaya LA. Penyangga nanostruktur seperti liposom dan polymersom secara optimal memenuhi kebutuhan extended-release dan telah digunakan dalam pengiriman obat selama bertahun-tahun dengan hasil yang memuaskan. Berdasarkan teknologi liposom yang matang, EXPAREL, liposomal LA pertama yang disetujui dan dimuat bupivakaine, telah berhasil dalam bentuk extended-release. Pada saat yang sama, polymersom memiliki kelebihan dibandingkan liposom dengan profil komplementer, yang menginspirasi munculnya penyangga hibrid. Artikel ini merangkum keberhasilan penelitian terbaru tentang LA extended-release berbasis nanostruktur, di mana sistem liposom dan polimerik merupakan sistem mainstream. Selain itu, dengan optimasi yang berkelanjutan, sistem pengiriman obat memiliki properti yang lebih dari sekadar transportasi, seperti spesifisitas dan responsivitas. Di masa mendatang, kita mungkin mencapai pengiriman target dan properti controlled-release untuk memenuhi berbagai kebutuhan analge.
Pendahuluan
Nyeri telah dianggap sebagai “tanda vital kelima” sejak 1996 karena signifikan bagi kesehatan fisik dan mental [1]. Untuk mengatasi krisis opioid yang terjadi selama manajemen nyeri tradisional, konsep analge multimodal diperkenalkan. Anestesi lokal (LA) adalah salah satu analgesik yang paling sering digunakan dan aman dalam regimen multimodal [2, 3]. Namun, durasi terbatas (kurang dari 24 jam) dan toksisitas potensial (gangguan jantung dan sistem saraf pusat) membatasi aplikasinya dan meningkatkan urgensi untuk menyeimbangkan efek samping serta analge yang berkelanjutan [4, 5, 6]. Meskipun kateter disposable dengan pompa digunakan untuk memperpanjang durasi LA, risiko kateter terlepas, infeksi, dan trauma selama prosedur memang ada. Selain itu, penempatan kateter memerlukan tenaga dan waktu yang banyak [5]. LA extended-release mengkompensasi kelemahan-kelemahan di atas. Mereka mampu secara kontinu merilis dosis aman dengan satu administrasi (biasanya suntikan tanpa anestesi umum, memerlukan teknik minim invasi dan alat khusus) untuk memastikan toksisitas sistemik minimal. Sementara itu, durasi blok noksiseptif yang diperpanjang dapat dicapai.
Dibandingkan sistem pengiriman obat (DDS) bermakroskala, DDS nanoskala lebih kompatibel dengan lingkungan biologis berbasis nano yang memfasilitasi penetrasi seluler, bioavailabilitas yang lebih baik, dan waktu retensi yang lebih lama [4]. Dengan kemajuan teknik manufaktur, DDS nanoskala telah mencapai keberhasilan yang menonjol dalam extended-release, yang menunjukkan efisiensi pemuatan yang ditingkatkan, biokompatibilitas yang lebih baik (inflamasi lokal yang dapat diterima seperti misotoksisitas dan neurotoksisitas), dan biodegradabilitas (rata-rata degradasi yang serupa dengan habisnya senyawa yang dimuat dan memastikan efeknya sepenuhnya hilang) [7, 8, 9]. Selain itu, profil rilis yang dapat disesuaikan dan dibedakan (durasi fleksibel, intensitas analge yang dimodulasi, dan rilis target terkontrol melalui modifikasi spesifik) dirancang untuk memenuhi berbagai kebutuhan [7, 8]. Selain itu, berbagai bahan tersedia untuk dipilih saat ini, yang sangat menurunkan biaya dan memperluas aplikasi DDS nanoskala [7].
Namun, DDS nanoskala masih menghadapi kekurangan, seperti rilis tiba-tiba karena rasio luas permukaan-volume yang tinggi, stabilitas liposom yang buruk pada rak, dan respons benda asing yang tidak memadai dari polimer sintetis [4], semuanya yang menarik upaya yang meningkat untuk mengoptimalkan DDS nanoskala lebih lanjut. Di sini, kami merangkum beberapa formulasi terdepan dari LA extended-release berbasis nanostruktur. Morfologi yang paling umum digunakan adalah nanopartikel, sementara gel berbasis nano, niosom, film, dan batang juga tersedia [8, 10, 11]. Di sini, teknik sintesis, profil rilis, efek analge, dan kualitas keamanan disediakan dan dibandingkan untuk membantu desain dan pengembangan di masa depan.
Mekanisme Analge dan Properti Fisikokimia
Saraf perifer adalah titik pertama untuk merasakan stimulan nyeri selama transmisi nyeri [12]. Masuk akal untuk mempertimbangkan inhibisi nyeri dari awal, menghentikan reaksi downstream dan perubahan maladaptif dari neuroplastisitas yang lebih sulit dikontrol [13]. Oleh karena itu, LA menjadi pilihan yang sempurna. LA bekerja pada saraf perifer melalui binding ke domain intrakeluler saluran sodium yang dikendalikan tegangan, menghambat aliran masuk Na+, yang mengakibatkan blokade depolarisasi [14] (Gambar 1a, b).
Properti Fungsional dan Struktural LA. a, b Demonstrasi bagaimana LA berinteraksi dengan saluran sodium yang dikendalikan tegangan pada neuron. c Struktur tipikal LA tipe ester dan amida
LA terdiri dari tiga kelompok kimia: kelompok amino hidrofilik (terutama amina tersier), cincin benzene lipofilik, dan penghubung yang dapat berupa amida atau ester, yang menentukan klasifikasi LA (Gambar 1c). LA tipe amida adalah yang paling umum digunakan, termasuk bupivakaine, ropivakaine, lidokain, dan mepivakaine. LA tipe ester meliputi kloroprokain, prokokain, dan tetrakain [14, 15]. Farmakokinetika seperti kecepatan awal, efek, dan durasi sebagian besar ditentukan oleh properti fisikokimia. Permeabilitas melalui membrana neuron adalah faktor penentu awal yang dipengaruhi oleh keseimbangan antara LA yang bermuatan dan tidak bermuatan. Dengan pKa yang lebih dekat dengan pH ekstraselular, jumlah LA yang tidak bermuatan yang lebih besar terbentuk dan menyebar ke neuron untuk bereaksi. Efek LA, juga disebut efikasi analge, adalah hasil dari lipofilikitas, yang dapat diukur dengan koefisien partisi. Durasi adalah perwakilan affinitas binding protein, yang juga membuat resevoir saat LA bebas dimetabolisme. Secara keseluruhan, LA tipe ester menunjukkan awal yang relatif cepat karena pKa yang serupa secara fisiologis, tetapi durasi pendek karena hidrolisis yang lebih mudah dan affinitas protein yang lebih rendah in vivo, sementara bupivakaine adalah LA dengan durasi efek terpanjang karena rantai alkil yang panjang [14, 16] (Tabel 1).
Toksisitas Sistemik
Properti yang menentukan efek juga berkaitan dengan toksisitas sistemik. Meskipun ada rintangan darah-otak (BBB), LA dengan mudah masuk ke sistem saraf pusat (CNS) dengan bobot molekular yang tepat, pKa, dan lipofilikitas yang baik. LA dengan bobot molekular rendah, kesetaraan lipid yang tinggi, dan pKa yang tepat seperti lidokain dan prokokain menunjukkan perubahan paralel yang cepat konsentrasi dalam cairan selangkangan-otak terhadap konsentrasi obat dalam plasma [19]. Karena binding LA-Nav saluran tidak eksklusif, ketika LA bocor secara tidak sengaja ke sistem kardiovaskular, organ dengan perfusi darah yang melimpah dan aktivitas tinggi saluran yang dikendalikan tegangan (Na, K, Ca), seperti jantung dan otak, akan diserang secara prioritas oleh LA yang mengakibatkan gangguan organ [20, 21]. Selain inhibisi konduksi eksitasi pada organ rentan, depletasi energi karena disfungsi mitokondria dan apoptosis juga berkontribusi [15, 22].
Oleh karena itu, toksisitas keseluruhan adalah hasil dari konsentrasi obat ekstraselular, permeabilitas membran sel, dan reaksi toksik yang diinduksi, yang dapat menjelaskan toksisitas CNS yang lebih parah dari derivat kuaternier QX-314 dibandingkan lidokain, meskipun QX-314 menembus BBB dan membran sel lebih lambat [23]. Berbeda dengan presentasi sistem saraf pusat (kejang dan peledakan) yang lebih umum, tetapi relatif lebih mudah dikontrol, gangguan jantung, seperti gangguan konduksi, aritmia, dan disfungsi kontraksi, dapat menyebabkan hasil yang mematikan [6, 15]. Untuk memprolong efek analge LA sambil mencegah peristiwa berbahaya, banyak upaya telah dilakukan dalam pengembangan LA extended-release.
Formulasi Liposomal LA Extended-Release
Ide Umum tentang Liposom
Liposom adalah vesikel lipid dalam skala nanometer yang berbasis fosfolipid [10]. Teknik liposom telah lama digunakan dalam pengiriman obat untuk mengobati penyakit seperti kanker, infeksi, dan penyakit mata. Lipid memiliki kepala hidrofilik dan ekor hidrofobik yang terhubung oleh ikatan ester atau eter [24]. Liposom dihasilkan oleh agregasi unit lipid dalam bentuk lapisan ganda, yang menciptakan lapisan dan inti air dengan kepala hidrofilik, melindungi ekor hidrofobik di dalam lapisan. Dari sonikasi sederhana hingga teknik dry-spying yang lebih canggih, pendekatan inovatif yang semakin banyak telah dikembangkan berdasarkan kombinasi yang beragam dari sonikasi, emulsi, dry-spraying, dan flow-focusing untuk menghasilkan liposom dengan properti yang ditingkatkan (Gambar 2) [24, 25, 26, 27, 28]. Hidrasi film tipis adalah salah satu teknik produksi yang paling banyak digunakan, sementara teknik mikrofluidik menjanjikan untuk penskalaan [29]. Obat dapat tertangkap melalui berbagai cara termasuk pemuatan pasif, pemuatan aktif, pemuatan sebelum penggunaan pasien, dan emulsi ganda (Gambar 3). Terakhir, obat diangkut dalam inti air atau antara lapisan lipid tergantung pada hidrofilikitas obat (Gambar 4a). Kompatibilitas yang luas ini memungkinkan liposom kompeten dalam mengangkut berbagai obat [24].
Teknik klasik untuk produksi liposom. a Teknik produksi dasar untuk liposom. b Demonstrasi alur kerja produksi
Berbagai jalur pemuatan obat
Karakteristik struktural berbagai liposom. a Distribusi obat dalam liposom. b Liposom uni-lamelar. c Liposom multi-lamelar. d Liposom multi-vesikular. e Demonstrasi teknik DepoFoam
Beberapa faktor harus dipertimbangkan saat membangun sistem controlled-release yang stabil dan efektif. Komposisi lipid adalah faktor dasar dan krusial dalam desain liposom. Pertama, sistem suspensi stabil harus dijamin yang berarti tidak ada agregasi dan fusi terjadi. Komposisi adalah atribut pertama. Muatan permukaan dan gaya elektrostatis dapat membantu liposom saling menolak untuk menghindari agregasi [30]. Namun, lingkungan suspensi dapat menutralisir muatan permukaan untuk menginduksi agregasi. 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-fosfat (DPPA) dan 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfo-(1′-rac-glycerol) (DSPG) adalah dua lipid bermuatan negatif yang termasuk fosfatidilserin, yang cenderung agregasi ketika bertemu dengan kalsium dan kation magnesium [31]. Oleh karena itu, liposom yang mengandung proporsi lebih tinggi lipid bermuatan negatif memiliki kecenderungan yang lebih tinggi untuk agregasi saat ditambahkan kation bivalen, yang dapat membantu menentukan proporsi lipid dan konsentrasi kation dalam suspensi liposomal. Dengan komponen yang ditetapkan, ukuran partikel adalah atribut lain untuk agregasi. Partikel yang lebih besar lebih cenderung agregasi terlepas dari muatan bersih [30]. Selain komponen ionik, faktor lingkungan lain adalah suhu. Suhu rendah akan menempatkan liposom dalam kedekatan yang lebih dekat, yang menginduksi agregasi. Suhu sedikit di atas suhu transisi direkomendasikan untuk penyimpanan [30, 32]. Strategi lain untuk menghindari agregasi adalah melindungi liposom dari interaksi satu sama lain dengan dilapisi polietilenglikol (PEG). Molekul hidrofilik ini dapat berfungsi sebagai lapisan, tidak hanya untuk mencegah agregasi tetapi juga untuk memperluas pilihan modifikasi permukaan [33]. Berdasarkan ide ini, perbaikan telah dilakukan untuk mengoptimalkan perlindungan seperti penambahan insulin dan dekstran, serta bolaamfifil yang PEGilasi [34, 35]. Fusi membutuhkan gaya tarik yang lebih besar yang kurang sering terjadi dibandingkan agregasi karena gaya penolak hidrasi ada ketika gaya elektrostatis tidak ada [31]. Dan bentuk gaya penolak ini dapat diperkuat dengan meningkatkan proporsi fosfatidilkolin [30, 31].
Seperti yang diketahui, untuk controlled-release, penurunan rasio ekor lipid tidak terpuaskan, lebih banyak lipid rantai panjang, dan penghubung eter dapat mempromosikan stabilitas liposom dan memperlambat rilis. Menyisipkan kolesterol dan menghiasi dengan molekul seperti PEG juga dapat mengstabilkan liposom yang dapat diklasifikasikan sebagai hibrid seperti yang dijelaskan nanti dalam tinjauan ini. Modifikasi-modifikasi ini mengurangi fluabilitas dan biodegradasi liposom. Muatan permukaan dan ukuran partikel adalah dua pertimbangan lain. Liposom dengan muatan netral dan ukuran lebih kecil dibuang lebih lambat [24, 36]. Koefisien partisi oktanol/buffer adalah karakteristik zat aktif yang menunjukkan distribusi obat saat liposom memasuki lingkungan fisiologis, yang juga menentukan pola rilis. Obat seperti bupivakaine dengan koefisien partisi oktanol/buffer yang tinggi dapat dengan mudah dirilis keluar [16, 36].
Komponen tidak hanya mempengaruhi properti fisikokimia liposom tetapi juga mempengaruhi properti fisiologis, seperti spesifisitas jaringan. Ketika liposom memasuki sirkulasi darah, fagositosis oleh makrofaj adalah jalur pembuangan utama. Namun, pengenalan yang berbeda oleh makrofaj dalam sistem retikuloendotel (RES) terjadi karena proses opsonisasi yang berbeda, di mana komposisi lipid, ukuran partikel, dan muatan permukaan adalah penentu vital [37, 38]. Misalnya, aktivasi sistem komplement yang terutama ditentukan oleh kolesterol dikenali oleh sel Kupffer di sekitar area portaler di hati, sementara fosfolipid jenuh meningkatkan pengenalan oleh makrofaj di limf tulang dan tulang [39]. Partikel dengan diameter yang lebih besar (~ 100 nm) dibuang secara prioritas oleh sel Kupffer [37, 38]. Selain itu, liposom bermuatan negatif secara selektif dikenali oleh reseptor pengepul pada sel Kupffer sementara liposom netral lebih pasif [38]. Fagositosis terjadi dengan cepat, sementara proses intrakeluler lambat berkisar dari jam hingga bulan yang mengakibatkan retensi yang panjang dalam RES [37, 38]. Retensi ini dapat membantu menargetkan RES sambil menghambat distribusi sistemik. Beberapa strategi telah dikembangkan. Morfologi filamiksel dapat membatasi aksesibilitas situs binding antara liposom dan reseptor. Liposom lunak kurang disukai oleh makrofaj. Strategi stealth dengan PEGilasi dan modifikasi CD47 juga dapat memassivasi liposom [40]. Saturasi makrofaj (blokade RES) dengan liposom tambahan adalah alternatif untuk memperpanjang sirkulasi liposom yang dimuat obat [41]. Dengan cara yang lebih agresif, depletasi makrofaj sementara dapat dilakukan dengan klodronat.
Setelah melarikan diri dari pembuangan oleh makrofaj, liposom menunjukkan biokompatibilitas dan bio-distribusi yang baik. Untuk jaringan dengan vaskularitas tinggi, perfusi darah yang dalam, dan pori vaskular yang besar, liposom memiliki kecenderungan besar untuk masuk. Jaringan tumor menunjukkan semua properti yang disebutkan di atas. Dengan pembentukan vaskular yang tidak normal dan drainase limfa, liposom dapat dengan mudah masuk dan bertahan lebih lama dalam jaringan tumor, yang disebut enhanced permeability and retention (EPR) [42, 43]. Selain itu, liposom dengan ukuran lebih besar dan muatan positif dapat mengatasi tekanan fluida interstisial yang tinggi di pusat tumor dan menembusnya secara menyeluruh [42]. Selain targeting pasif oleh transportasi darah dan keuntungan struktural, targeting aktif oleh modifikasi permukaan juga digunakan secara luas untuk mengoptimalkan selektivitas, seperti EGFR-ligand dan VEGF-ligand untuk targeting tumor, dan transferrin ligand dan sfingomielin untuk penetrasi BBB [42, 44, 45].
Liposom Multi-vesikular
Pengempaan yang berbeda dari vesikel lipid juga dapat membantu memperpanjang rilis obat. Biasanya, liposom konsentrik di mana membran lipid dikemas dengan cara multi-lamelar atau uni-lamelar (Gambar 4b, c) [16]. Oleh karena itu, kerusakan membran lipid internal akan menyebabkan akumulasi obat dan rilis cepat setelah pelanggaran lapisan eksternal [46]. Dalam hal ini, rilis berkelanjutan tidak dapat dicapai. Liposom multi-vesikular non-konsentrik di mana vesikel dikemas erat satu sama lain dari luar (Gambar 4d). Emulsi ganda, yang juga disebut teknologi DepoFoam, digunakan dalam produksi liposom multi-vesikular (Gambar 4e). Mengenai struktur multi-vesikular, setidaknya satu lipid netral (triglisera) dan satu lipid amfipatik (fosfolipid) harus dipilih. Persentase triglisera berkaitan dengan efisiensi pemuatan obat dalam rentang tertentu [46, 47]. Ini mencapai rilis yang lebih lama melalui degradasi bertahap vesikel terluar. Struktur multi-vesikular tetap ada selama susunan ulang vesikel internal yang diisolasi oleh vesikel eksternal dari lingkungan luar untuk menghindari rilis tiba-tiba [46, 48]. Liposom multi-vesikular menunjukkan dominasi yang luar biasa dalam durasi rilis, yang dapat melepaskan obat selama beberapa hari hingga minggu melalui administrasi non-vaskular dibandingkan jam hingga hari oleh liposom uni-lamelar dan multi-lamelar melalui rute intravaskular [46, 49].
Keuntungan Tambahan
Dibandingkan penyangga enkapsulasi lainnya, liposom mungkin memiliki keuntungan tambahan saat menyampaikan LA. Seperti yang diketahui semua, terapi emulsi lipid telah menunjukkan efektivitasnya dalam mengatasi toksisitas sistemik LA dan telah dimasukkan ke dalam pedoman resuscitasi toksisitas LA [50]. Mekanisme potensial meliputi melepaskan LA dari saluran Nav dalam sel otot jantung, partisi dan redistribusi LA ke penyimpanan (lemak asam), detoksifikasi (hati), dan organ ekskresi (ginjal), menyediakan energi tambahan, dan meningkatkan saluran Ca untuk memperkuat output jantung [51, 52]. Meskipun liposom diasumsikan melepaskan bupivakaine melalui erosi dan degradasi, difusi simultan melalui membran lipid terjadi yang dapat mempertahankan integritas liposom [16, 53, 54]. Ada temuan penelitian bahwa sebagian besar liposom dapat mempertahankan struktur multi-vesikularnya bahkan setelah obat dilepaskan hampir sepenuhnya in vitro yang menunjukkan difusi mungkin mendominasi [46, 55]. Selain itu, pembentukan pori yang diinduksi ultrason dapat membantu menjaga ukuran dan struktur liposom tetap tidak berubah [56]. Oleh karena itu, asumsi dapat dibuat bahwa bupivakaine mungkin menunjukkan toksisitas yang berkurang dalam bentuk liposom dengan perlindungan lipid. Penelitian dan desain manufaktur lebih lanjut diperlukan untuk mengonfirmasi dan memaksimalkan manfaat ini.
Liposom telah digunakan dalam pengiriman obat yang mengarah ke otak karena biokompatibilitas dan lipofilikitas yang baik [57, 58]. Ada beberapa mekanisme yang memediasi penetrasi melalui BBB. Transsitosis yang dimediasi oleh reseptor atau penyerapan adalah jalur utama untuk menyeberang BBB [45]. Penyerapan sebagian besar ditentukan oleh tarikan elektrostatis antara liposom dan membran sel yang bermuatan negatif [45]. Ketika liposom cukup kecil, seperti liposom uni-lamelar yang mencakup obat lipofilik, difusi pasif dapat terjadi. Modifikasi juga dirancang untuk memperkuat binding reseptor-ligand untuk memfasilitasi pengiriman obat yang mengarah ke otak [57]. Oleh karena itu, desain terbalik seperti muatan netral negatif dan kekurangan ligand spesifik BBB dapat membantu mencegah penetrasi otak dan meningkatkan keamanan.
EXPAREL-LA Liposomal Pertama yang Disetujui
EXPAREL (Pacira Pharmaceuticals, Parsippany, New Jersey, USA) adalah LA liposomal extended-release tunggal yang disetujui oleh American Food and Drug Administration (FDA). Suspensi liposom dihasilkan oleh teknologi DepoFoam dengan trikaprilin yang termasuk lipid netral, dan lipid amfipatik, termasuk 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-fosfo-rak-(1-glycerol), 1,2-dierucoylfosfatidilkolin, dan kolesterol [47, 49]. Ini diizinkan secara hukum dalam situasi klinis terbatas, termasuk infiltrasi luka yang disetujui pada 2011, dan blokus plexus braquial interskalen pada 2018. Ini dapat mencapai rilis yang diperpanjang dan efikasi analge hingga 72 jam [5].
Dibandingkan regimen analge konvensional, seperti suntikan LA bebas, pompa nyeri, analge epidural, dan analge yang dikontrol pasien (PCA), EAPAREL telah menunjukkan potensi analge yang tidak kalah inferior ketika digunakan melalui infiltrasi luka. Selain indikasi on-label, EXPAREL juga telah menunjukkan peran yang janjikan dalam rute analge lainnya, seperti blokus saraf intercostal, blokus transversus abdominis plane (TAP), dan blokus ganglion satelit (Tabel 2). Namun, ada penelitian yang menunjukkan hasil negatif mengenai potensi analge EXPAREL mengenai infiltrasi luka. Penelitian ini berbeda dalam bedah dengan intensitas nyeri yang berbeda, juga dalam titik waktu evaluasi nyeri, yang relatif lebih awal seperti 12 jam. Bedah ortopedi biasanya menyebabkan nyeri parah pada pasien, sehingga satu infiltrasi luka dengan EXPAREL mungkin tidak mencukupi untuk mengontrol nyeri. Dibandingkan bupivakaine murni, EXPAREL mungkin tidak melepaskan bupivakaine yang mencukupi pada awal waktu dan tidak dapat diatur bersama dengan LA bebas untuk mencapai analge yang lebih baik (Tabel 3). Oleh karena itu, efek analge EXPAREL mungkin tergantung pada jenis bedah, intensitas nyeri, dan awal analge yang diharapkan.
Meskipun ada kontroversi dalam analge, rute administrasi EXPAREL lebih sederhana dan aman dibandingkan pemasangan kateter, blokus saraf, dan analge epidural [62, 75, 76]. Dalam model hewan, EXPAREL tidak menginduksi neurotoksisitas (penurunan konsentrasi neuron atau demielinisasi) setelah suntikan peri/intraneural atau subaraknoid [77, 78, 79]. Namun, inflamasi regional yang diinduksi EXPAREL di sekitar lokasi suntikan lebih tinggi dibandingkan bupivakaine HCl konvensional, tetapi serupa dengan garam [78]. Secara keseluruhan, EXPAREL menunjukkan toksisitas yang serupa dengan bupivakaine bebas [80, 81, 82, 83]. Biaya medis menggunakan EXPAREL menurun lebih lanjut dibandingkan analge epidural [63, 84] dan pompa kontinu [60], tetapi biaya lebih besar daripada suntikan LA murni [85, 86, 87, 88]. Oleh karena itu, penggunaan EXPAREL memerlukan pertimbangan yang komprehensif termasuk kebutuhan analge yang berbeda yang diharapkan dalam berbagai bedah dan efisiensi biaya.
Perhatian
EXPAREL memiliki keterbatasan yang jelas pada aplikasi karena fluabilitas dan susunan ulang lapisan lipid. Rilis cepat bupivakaine dengan penggunaan tambahan LA bebas, terutama dalam 20 menit, akan terjadi karena penggantian bupivakaine dalam liposom [89]. Dalam hal ini, insidensi toksisitas sistemik anestesi lokal (LAST) akan meningkat secara dramatis. Lidokain khususnya menunjukkan affinitas yang lebih kuat terhadap DepoFoam, yang menginduksi paparan sistemik yang lebih besar dari kedua lidokain dan bupivakaine ketika diatur bersama dengan EXPAREL dalam 20 menit. Namun, risiko rilis tiba-tiba tidak hanya karena penggantian tetapi juga karena efek vaskular dari LA dan vaskokonstriktor yang digunakan, dan efek pengenceran/pencampuran. Oleh karena itu, waktu di atas 20 menit memastikan tingkat aman baik EXPAREL maupun LA bebas [90]. Seperti yang diketahui, untuk bupivakaine HCl, campuran dengan EXPAREL diizinkan dengan rasio lebih rendah dari 1:2 untuk memastikan rilis yang aman dan berkelanjutan [5, 49]. Karena analge adalah kerjasama multidisipiliner, perhatian yang hati-hati harus diberikan saat mengatur EXPAREL. Selain itu, semua produk liposomal memiliki masalah penyimpanan yang dijelaskan sebagai tidak stabil “di rak.” Lipid akan degradasi menjadi metabolit berbahaya selama periode penyimpanan yang lama. Lislipid berlebihan dan sisa lipid lainnya akan terikat pada sel darah merah yang mengakibatkan hemolisis yang mematikan. Dilapisi chitosan atau alginat dapat mengatasi masalah ini dengan mengstabilkan liposom dan memperpanjang konservasi hingga 2 tahun [24, 36].
Inspirasi Lebih Lanjut
Upaya dari sudut lain juga dilakukan untuk meningkatkan efikasi analge liposomal bupivakaine. Christopher Weldon et al. meningkatkan interaksi sel-liposomal bupivakaine melalui pengurangan ukuran partikel menjadi sepuluh kali lebih kecil, memperpanjang retensi regionalnya yang mencapai anestesi yang lebih lama dan kualitas keamanan yang serupa dengan liposomal bupivakaine reguler dalam blok Bier [91]. Changyou Zhan dan rekan-rekannya menggabungkan batang emas dan liposom untuk mencapai anestesi yang dipicu cahaya. Sistem foto-reaktif ini meminimalkan dosis tunggal cahaya inframerah dekat yang diperlukan dan menunjukkan keamanan yang memuaskan. Pentingnya lagi, ini mencapai anestesi regional yang dapat diminta dan berulang, yang akan membuat manajemen nyeri lebih individual dan tepat [92]. Alternatifnya, memperkuat interaksi LA dan lipid dengan bukti bahwa LA memiliki affinitas yang berbeda terhadap lipid yang berbeda [93], dan mengenkapsulasi liposom dengan alginat untuk meningkatkan reaksi anti-inflamasi sel stromal mezenkimal [94], dapat lebih meningkatkan controlled-release dan memenuhi berbagai kebutuhan klinis.
Formulasi Polimerik LA Extended-Release
Pengetahuan Dasar tentang DDS Polimerik
Polimer adalah makromolekul yang terdiri dari ribuan unit berulang (monomer). Berbeda dengan liposom di mana gaya Van der Waals dan ikatan hidrogen memainkan peran penting, polimer terbentuk oleh ikatan kovalen, yang memberikan stabilitas yang lebih baik tidak hanya di rak, tetapi juga saat diatur bersama dengan LA bebas. Grup besar polimer yang biokompatibel dan biodegradabel telah digunakan dalam pembuatan bahan extended-release, baik alami maupun sintetis. Mempertimbangkan properti kimia yang berbeda antara amida dan ester LA, metode pemuatan yang sesuai dapat digunakan untuk mengoptimalkan efisiensi pemuatan (interaksi elektrostatis, konjugasi kovalen, dan enkapsulasi) [8]. Selain itu, morfologi fleksibel seperti nanopartikel, nanokapsel, nanogel, nanofilm, dan nanoserat memperluas aplikasi DDS polimerik dalam praktik saat diperlukan suntikan, penanggalan, atau film [7, 8]. Selain itu, modifikasi struktural memberdayakan DDS polimerik dengan profil rilis yang dapat disesuaikan seperti hari untuk nyeri perioperative, minggu untuk nyeri kronis, dan co-pengiriman dengan obat kedua untuk meningkatkan efikasi LA [7].
Di antara polimer sintetis yang paling banyak digunakan adalah poliestere. Kategori ini mencakup poli (l-lakida), poli (asam glikol), poli (asam laktat-ko-glikolat), dan poli (e-kaprolakton) [95]. Metabolit biasanya molekul kecil seperti karbon dioksida dan air, yang dapat didaur ulang atau diekskresikan dengan aman [96]. Di sisi lain, teknik produksi telah berkembang sangat jauh dari yang tradisional, seperti emulsi ganda/tunggal, presipitasi, dan spray-drying, menjadi platform mikrofluidik, ekstrusi, dan replikasi partikel dalam templat non-basah (PRINT) (Gambar 5a–g). Teknik baru seperti electrospinning juga dikembangkan untuk memungkinkan fleksibilitas dalam formulasi dan pengiriman (Gambar 5h) [95, 96].
Teknik klasik polymersom. a Emulsi tunggal. b Emulsi ganda. c Nanopipitasi. d Spray-drying. e Mikrofluidik. f Ekstrusi emulsi. g Replikasi partikel dalam templat non-basah (PRINT). h Elektrospinning
Ada metode produksi lain, yaitu self-assembly, yang belum banyak digunakan dalam pengiriman obat tetapi dapat memberi cahaya pada jalan masa depan DDS. Self-assembly berbeda dari prosedur produksi lain dengan pengaturan spontan menjadi miksel dari kopolimer agen amfifilik dalam lingkungan air. Oleh karena itu, ini menunjukkan kesederhanaan, efisiensi tinggi, dan dispersibilitas air yang baik [97, 98]. Kopolimer dapat dibentuk melalui berbagai reaksi, seperti reaksi multikomponen satu panci (reaksi mannish antara amida sekunder dan senyawa hidrogen aktif yang terhubung oleh formaldehida) [97, 99], reaksi supramolekuler (interaksi host-tamu, seperti siklodestrin dan adamantan) [100, 101], esterifikasi dan reaksi pembukaan cincin [102, 103, 104], reaksi klik tiol-yne [105], dan modifikasi pasca kopolimer [106]. Meskipun teknik ini terutama digunakan dalam partikel polimerik flouresen saat ini untuk membantu melindungi dari penurunan flouresen dan mencapai emisi flouresen yang diinduksi agregasi, reaksi dan interaksi yang beragam membuatnya mungkin bahwa obat hidrofobik yang berbeda dapat menemukan polimer yang responsif (terutama polimer organik) untuk self-assemble menjadi miksel [107, 108]. Misalnya, amida sekunder dalam LA amida dapat digunakan sebagai situs aktif bereaksi dengan polimer melalui reaksi mannish. Alternatifnya, obat dapat diserap ke dalam kopolimer untuk mencapai citra dan pengobatan secara bersamaan [101]. Karena obat hidrofobik dienkapsulasi dalam inti miksel, ini dapat memberikan lingkungan dalam yang cocok untuk efikasi obat, seperti lingkungan alkaline untuk LA. Sementara itu, perilaku penyerapan sel yang besar dapat meningkatkan obat yang menargetkan domain intrakeluler seperti LA [97, 100, 105]. Selain itu, reaksi biasanya bebas katalis/sederhana (seperti mikrogelombang dan ultrason) [109, 110], hemat pelarut, kondisi eksperimen yang ringan, dan hemat waktu, yang memberdayakan produksi massal di masa depan [97, 105].
DDS polimerik melepaskan agen aktif melalui beberapa jalur. Saat air mulai mengalir ke dalam polimer, konveksi menciptakan gaya osmotik yang memompa obat keluar. Namun, difusi melalui pori yang terbentuk dalam lingkungan air adalah cara utama. Ini membantu obat hidrofilik, seperti LA yang terionisasi, untuk bocor keluar. Sebaliknya, obat hidrofobik dapat difusi secara langsung melalui. Pada tahap akhir dari profil rilis tri-fasa tipikal, erosi polimer mendominasi [111, 112].
Seperti liposom, polymersom juga menghadapi tantangan pembuangan RES. Modifikasi morfologi, strategi stealth, blokade RES, dan depletasi makrofaj dapat diterapkan juga [40, 113, 114, 115]. Selain itu, efek EPR memfasilitasi targeting tumor sementara modifikasi permukaan tambahan dapat membantu spesifisitas jaringan [43, 116]. Polymersom tidak menginduksi inflamasi sistemik yang signifikan sementara beberapa polimer alami seperti hialuronan dan laminin, dan polimer sintetis seperti poli(asam laktat-ko-glikolat) yang bermuatan negatif dan polyuretan dapat mengurangi reaksi inflamasi sistemik [117, 118, 119]. Selain itu, N-(2-hidroksipropil) metakrilamida dan polistiren dilaporkan dapat mengurangi neurotoksisitas [120, 121].
Morfologi Beragam dan Aplikasi
Partikel adalah bentuk umum dari DDS polimerik. Partikel polimerik secara umum dibagi menjadi dua kategori: nanosfer dan nanokapsel. Nanosfer adalah sistem yang merata, sementara nanokapsel adalah pengendapan obat dalam rongga polimerik [95]. Penelitian terawal membangun nanopartikel dengan efisiensi penangkapannya yang buruk (< 60%) dan durasi rilis (< 30 jam) [122, 123]. Dengan kemajuan teknologi, efisiensi penangkap obat mencapai hampir 90% [124, 125, 126], hasil tertinggi adalah 93,3% [127]. Rilis in-vitro dapat mencapai durasi maksimal 35 hari [128]. Ada bentuk lain yang disebut nanoserat, yang dihasilkan oleh electrospinning. Teknik electrospinning telah banyak diterapkan dalam pengiriman obat, tetapi penggunaan yang terbatas dalam LA. Ada satu penelitian yang hanya menggunakan teknik electrospinning untuk membuat benjahitan yang dimuat bupivakaine. Ini mendapatkan hasil yang memuaskan untuk extended-release (melebihi 12 hari), sementara analge yang signifikan muncul dari hari 1 hingga hari 9 dalam model luka kulit tikus [129]. Sebagian besar dalam polymersom, obat secara fisik dienkapsulasi; dalam konjugat polimer-obat, obat terikat kovalen pada polimer untuk meningkatkan kapasitas pemuatan obat dan memperpanjang rilis lebih lanjut [130]. Selain bentuk padat, bentuk amorf seperti gel menunjukkan keserbaagunaan dan kelecekaan yang lebih besar. Rilis 60 hari terlihat dalam karya Daryl Sivakumaran dan rekan-rekannya (Tabel 4) [134]. Rilis tiba-tiba yang cepat lebih dari 60% LA diamati dalam karya Haibo Qu dan rekan-rekannya (Tabel 4) [135].
Untuk membuat rilis menjadi cerdas, bahan responsif digunakan dalam situasi di mana perubahan struktural, transisi fase volume, atau transisi sol-gel diperlukan [137]. Reaksi inflamasi adalah proses utama dan awal ketika trauma terjadi. Serta dengan itu adalah perubahan pH dan suhu. Oleh karena itu, pH dan suhu adalah rangsangan yang umum digunakan dalam pengiriman LA. Dalam karya Todd Hoare dan rekan-rekannya, agregasi termal dapat membantu mengontrol akuumulasi regional nanogel yang responsif termal. Namun, endapan yang lebih besar setelah agregasi menginduksi inflamasi lokal yang lebih parah (Tabel 5) [139]. Teresa Alejo dan rekan-rekannya menggunakan pulsa panas berurutan untuk memicu keruntuhan nanopartikel, mempercepat rilis yang dalam secara spasial-temporal (Tabel 5) [138]. Polimer yang responsif pH (metakrilik asida–akrilat etil) digunakan oleh Jeremy P.K. Tan untuk mencapai rilis prokokain klorida yang berkurang dengan penurunan pH (Tabel 5) [140].
Meskipun memiliki keuntungan responsif terhadap rangsangan, polimer responsif pH dan suhu tidak bertindak cukup tepat untuk melokalkan agen terapi. Selain itu, lingkungan asam dan suhu tinggi dapat membawa bahaya. Oleh karena itu, rangsangan yang mampu memodulasi agen terapi secara tepat tanpa bahaya diinginkan. Meskipun belum ada aplikasi sejauh ini dalam pengiriman LA, nanopartikel responsif ultrason yang menunjukkan properti yang tidak berbahaya telah menunjukkan pelokalan yang tepat dalam targeting dan citra tumor [141, 142]. Namun, sinyal ultrason dapat dipengaruhi oleh penurunan udara dan struktur tulang. Nanopartikel responsif magnetik menunjukkan aplikasi yang lebih luas seperti pada sistem pernapasan yang penuh dengan udara dan sistem saraf pusat yang dilindungi oleh tulang tengkorak [143]. Selain itu, nanopartikel responsif magnetik dapat membantu melokalkan agen aktif secara spasial dan temporal tanpa keterbatasan kedalaman jaringan [143]. Secara umum, ada tiga mekanisme yang mendasari respons magnetik, yaitu deformasi magnetik, bimbingan magnetik, dan hipertermia yang diinduksi magnetik [144, 145]. Ferrogel berbasis alginat mengalami pembentukan pori dengan stimulasi magnetik [146]. Sebaliknya, nanopartikel berbasis chitosan mengalami pembentukan pori dengan bantuan panas yang dihasilkan oleh medan magnet [147, 148]. Untuk mengurangi kerusakan termal pada jaringan di sekitar, Wei Chen dan rekan-rekannya menghasilkan struktur core-shell untuk menyematkan inti yang menghasilkan panas dan mencegah kerusakan termal [143]. Fungsi bimbingan dapat membantu nanopartikel bermigrasi jarak jauh dan menembus rintangan biologis [149]. Kombinasi mekanisme di atas dapat menciptakan hasil sinergis [150].
Penyangga polimerik memberikan extended-release pada LA, tetapi rilis tiba-tiba yang tidak diinginkan memang ada. Degradasi jangka panjang dapat menginduksi respons benda asing. Keserbaagunaan bahan dan teknik yang matang adalah keunggulan penyangga polimerik. Namun, metabolit asam dapat menghambat efek LA. Meskipun polimer responsif membuat pengiriman lebih cerdas, mereka tidak menyelesaikan masalah di atas sepenuhnya. Oleh karena itu, perbaikan lebih lanjut diperlukan.
Penyangga Hibrid Lipid-Polimer Anestesi Lokal
Penyangga nano liposomal dan polimerik keduanya memiliki kelemahan seperti kelarutan rendah, stabilitas buruk, kebocoran obat yang tidak diinginkan, dan difusi [151, 152, 153]. Liposom konvensional dengan mudah dibuang oleh degradasi enzimatik dan penyerapan makrofaj. Oleh karena itu, modifikasi permukaan dengan lapisan iners dan hidrofilik, seperti PEG, gangliosida GM1, dan fosfatidilinositol, telah digunakan untuk perlindungan terhadap degradasi oleh enzim dan makrofaj. Selain itu, PEGilasi dapat meningkatkan muatan negatif liposom dan memperkuat tarikannya terhadap aktif kationik. Dalam karya Brett A. Howell dan rekan-rekannya, konsentrasi yang lebih tinggi dan rilis yang lebih lambat bupivakaine dalam serum manusia diamati dalam liposom yang PEGilasi dibandingkan liposom konvensional [154]. Alternatifnya, rongga non-polar dari senyawa biologis yang aktif yang dibentuk oleh siklodestrin (peptida polimer), juga dikenal sebagai inklusi, dalam liposom multi-vesikular dapat membantu mencapai rilis yang lebih lama. Terinspirasi oleh berbagai upaya pionir untuk mengatasi kelemahan liposom dan nanopartikel polimerik, nanopartikel hibrid lipid-polimer hadir pada tahap controlled release [151, 155].
Ada tiga sistem nanopartikel hibrid: sistem inti lipid-cangkang polimer, sistem inti polimer-cangkang lipid, dan matriks polimer-lipid. Sistem inti lipid-cangkang polimer menggunakan lapisan polimerik yang meningkatkan stabilitas liposom dan menunda pembuangan, sambil mempertahankan biokompatibilitas optimal inti lipid. Properti amfifilik beberapa polimer dapat mengurangi tegangan permukaan nanopartikel dan mengurangi ukuran partikel untuk mencapai biokompatibilitas yang lebih baik. Selain itu, polimer responsif dapat memungkinkan liposom perilaku yang lebih fleksibel dalam berbagai lingkungan fisik [152, 156]. Poli (asam akrilik) (Chol-PAA) adalah polimer yang sensitif pH, yang cenderung membentuk struktur globular dari kawat acak pada pH rendah. Dalam liposom yang dikandung poli (asam akrilik) (Chol-PAA), lapisan polimerik menyusut saat pH lingkungan menurun, mengompres inti liposom untuk melepaskan secara signifikan saat liposom runtuh [152]. Marina Sokolsky-Papkov dan rekan-rekannya menggunakan polimer hibrid (asam laktat DL dan minyak ricin) untuk formulasi nanopartikel yang dimuat bupivakaine. Poli (ester-lemak) ini mencapai rilis in-vitro yang relatif lebih lama (melebihi 1 minggu) dan blokade sensorik (> 72 jam) dibandingkan penelitian sebelumnya [157]. Penelitian lebih lanjut mengonfirmasi profil rilisnya dan memperluas efikasi analgenya pada nyeri termal, nyeri mekanis, dan penilaian duduk [158]. Penelitian lainnya mengeksplorasi perbedaan antara inti minyak pada stabilitas, profil rilis, dan properti analge, dan menemukan bahwa efisiensi penangkap yang lebih tinggi diamati dibandingkan DDS polimerik [159].
Sistem inti polimer-cangkang lipid biasanya digunakan dalam administrasi intravena obat, terutama obat kanker [151, 155]. Kedua komponen bersama-sama membantu menghambat infiltrasi air dan memperlambat hidrolisis, dan sebagai hasilnya mencegah difusi obat dan kebocoran tiba-tiba. Cangkang lipid juga meningkatkan biokompatibilitas nanopartikel dengan kesamaan terhadap membran sel [160]; ini janjikan dalam mencapai co-pengiriman simultan beberapa obat [151, 152, 160]. Di sisi lain, inti polimer dapat memfasilitasi stabilitas mekanik, kontrol bentuk, dan distribusi ukuran. Selain itu, ini dapat meningkatkan efisiensi penangkap obat. Dalam karya Jianguo Wang dan rekan-rekannya, nanopartikel menunjukkan kecepatan rilis yang lebih lambat, diameter partikel yang lebih kecil, dan pemuatan obat yang lebih tinggi dibandingkan liposom tradisional [161]. Karya oleh Pengju Ma et al. menunjukkan bahwa nanopartikel hibrid bupivakaine memiliki stabilitas, efikasi analge, dan sitotoksisitas yang lebih baik [162].
Sistem ketiga adalah matriks polimer-lipid yang dapat dibagi menjadi liposom yang polimerisasi dan tipe nano-in-mikro. Seperti yang namanya saran, liposom yang polimerisasi adalah liposom yang terikat kovalen yang menunjukkan stabilitas yang lebih baik dan rilis yang dimodulasi seperti yang disebutkan dengan pengetahuan dasar tentang DDS polimerik [154], sementara sistem nano-in-mikro mengumpulkan nanopartikel ke dalam matriks untuk mencapai controlled release seperti yang ditunjukkan dalam karya Khanal Manakamana dan rekan-rekannya [163]. Selain itu, nanopartikel hibrid digunakan dalam rute transdermal yang menunjukkan permeasi kulit yang lebih baik daripada bupivakaine bebas dalam tiga studi oleh Yaocun Yue dan Aimei Li et al., yang memperluas aplikasinya klinis dalam analge [161, 164, 165].
Perspektif Masa Depan
Sistem berbasis nano telah digunakan dalam extended-release untuk pengiriman obat selama bertahun-tahun. Keberhasilan luar biasa telah terlihat dalam controlled release LA untuk mencapai durasi analge yang lebih panjang dan profil keamanan yang lebih baik, yang membawa pada persetujuan yang berhasil EXPAREL. Pada saat yang sama, berbagai modifikasi dan kombinasi sistem berbasis nano telah memperluas cakupan LA. Dengan bimbingan rangsangan fisik atau kimiawi, targeting LA untuk mengobati sumber nyeri yang spesifik mungkin tidak menjadi proses yang sulit lagi. Selain itu, dengan bantuan rangsangan eksternal dan internal, kita mungkin dapat memodulasi profil rilis LA bahkan setelah administrasi. Properti fisikokimia zat aktif, bukan hanya penyangga, juga dipertimbangkan untuk merumuskan sistem yang baru dan fleksibel. Di masa depan, kita mungkin akan melihat LA extended-release yang dirancang dengan tepat untuk memenuhi berbagai kebutuhan intensitas analge, durasi, dan situs target dalam bedah yang berbeda, untuk membuat analge lebih individual.
Kesimpulan
LA adalah komponen kunci dalam analge multimodal. Durasi pendek dan efek samping berbahaya membatasi aplikasinya, yang menginduksi munculnya LA extended-release. DDS berbasis nano menunjukkan biokompatibilitas dan biodegradasi yang lebih baik dibandingkan DDS berstruktur mikro karena ukuran yang serupa dengan lingkungan fisiologis. Di antara berbagai penyangga nano, liposom mencapai keberhasilan pertama dalam LA tahan lama super, yang dapat melepaskan bupivakaine selama 72 jam in vivo. Liposom juga memotensikan keamanan LA dengan perlindungan emulsi. Ketidakstabilan liposom, namun, menghambat penyimpanan dan profil co-administrasinya dengan LA bebas tambahan. Dibandingkan liposom, polymersom memiliki profil yang lebih menguntungkan dengan stabilitas yang lebih baik dan rilis yang diperpanjang. Selain itu, teknik electrospinning dan properti responsif rangsangan memberdayakan polymersom dengan lebih banyak fleksibilitas dalam morfologi dan perilaku rilis. Selain optimasi bahan dan proses manufaktur, kombinasi penyangga nano adalah cara alternatif untuk mengatasi kelemahan dan meningkatkan kelebihan. Inilah tempat penyangga nano hibrid hadir: hibrid tidak hanya meningkatkan profil rilis tetapi juga memperluas rute administrasi, seperti rute transdermal. Dengan keserbaagunaan penyangga nano yang semakin muncul, extended-release mungkin menjadi lebih spesifik dan dapat dikontrol di masa depan untuk memenuhi berbagai kebutuhan analge.
