Antibiotik

Antibiotik adalah zat kimia yang dapat menghambat pertumbuhan, bahkan menghancurkan, mikroorganisme berbahaya. Mereka berasal dari mikroorganisme khusus atau sistem kehidupan lainnya, dan diproduksi pada skala industri menggunakan proses fermentasi. Meskipun prinsip kerja antibiotik tidak ditemukan sampai abad kedua puluh, penggunaan antibiotik pertama kali diketahui oleh orang Cina lebih dari 2.500 tahun yang lalu. Saat ini, lebih dari 10.000 zat antibiotik telah dilaporkan. Saat ini, antibiotik mewakili industri bernilai miliaran dolar yang terus tumbuh setiap tahun.

Latar Belakang

Antibiotik digunakan dalam berbagai bentuk—masing-masing menerapkan persyaratan manufaktur yang agak berbeda. Untuk infeksi bakteri pada permukaan kulit, mata, atau telinga, antibiotik dapat diberikan sebagai salep atau krim. Jika infeksi bersifat internal, antibiotik dapat ditelan atau disuntikkan langsung ke dalam tubuh. Dalam kasus ini, antibiotik dikirim ke seluruh tubuh dengan penyerapan ke dalam aliran darah.

Antibiotik berbeda secara kimiawi sehingga dapat dipahami bahwa mereka juga berbeda dalam jenis infeksi yang mereka sembuhkan dan cara mereka menyembuhkannya. Antibiotik tertentu menghancurkan bakteri dengan mempengaruhi struktur sel mereka. Ini dapat terjadi dengan salah satu dari dua cara. Pertama, antibiotik dapat melemahkan dinding sel bakteri penyebab infeksi, yang menyebabkannya pecah. Kedua, antibiotik dapat menyebabkan isi sel bakteri bocor dengan merusak membran sel. Cara lain di mana fungsi antibiotik adalah dengan mengganggu metabolisme bakteri. Beberapa antibiotik seperti tetrasiklin dan eritromisin mengganggu sintesis protein. Antibiotik seperti rifampisin menghambat biosintesis asam nukleat. Masih antibiotik lain, seperti sulfonamida atau trimetoprim memiliki efek penghambatan umum pada metabolisme sel.

Pengembangan komersial antibiotik adalah proposal yang panjang dan mahal. Ini dimulai dengan penelitian dasar yang dirancang untuk mengidentifikasi organisme, yang menghasilkan senyawa antibiotik. Selama fase ini, ribuan spesies disaring untuk mencari tanda-tanda aksi antibakteri. Ketika ditemukan, spesies tersebut diuji terhadap berbagai bakteri infeksius yang diketahui. Jika hasilnya menjanjikan, organisme tersebut ditumbuhkan dalam skala besar sehingga senyawa yang bertanggung jawab atas efek antibiotik dapat diisolasi. Ini adalah prosedur yang rumit karena ribuan bahan antibiotik telah ditemukan. Seringkali, para ilmuwan menemukan bahwa antibiotik baru mereka tidak unik. Jika bahan melewati fase ini, pengujian lebih lanjut dapat dilakukan. Ini biasanya melibatkan pengujian klinis untuk membuktikan bahwa antibiotik bekerja pada hewan dan manusia dan tidak berbahaya. Jika tes ini lulus, Food and Drug Administration (FDA) kemudian harus menyetujui antibiotik sebagai obat baru. Seluruh proses ini bisa memakan waktu bertahun-tahun.

Produksi antibiotik dalam skala besar tergantung pada proses fermentasi. Selama fermentasi, sejumlah besar organisme penghasil antibiotik tumbuh. Selama fermentasi, organisme menghasilkan bahan antibiotik, yang kemudian dapat diisolasi untuk digunakan sebagai obat. Agar antibiotik baru layak secara ekonomi, produsen harus bisa mendapatkan hasil obat yang tinggi dari proses fermentasi, dan dapat dengan mudah mengisolasinya. Penelitian ekstensif biasanya diperlukan sebelum antibiotik baru dapat ditingkatkan secara komersial.

Sejarah

Sementara pengetahuan ilmiah kita tentang antibiotik baru-baru ini dikembangkan, aplikasi praktis antibiotik telah ada selama berabad-abad. Penggunaan pertama yang diketahui adalah oleh orang Cina sekitar 2.500 tahun yang lalu. Selama waktu ini, mereka menemukan bahwa mengoleskan dadih kedelai yang berjamur pada infeksi memiliki manfaat terapeutik tertentu. Itu sangat efektif sehingga menjadi pengobatan standar. Bukti menunjukkan bahwa budaya lain menggunakan zat tipe antibiotik sebagai agen terapeutik. Peradaban Sudan-Nubia menggunakan jenis antibiotik tetrasiklin sejak 350 AD Di Eropa selama Abad Pertengahan, ekstrak tumbuhan mentah dan dadih keju juga digunakan untuk melawan infeksi. Meskipun kultur ini menggunakan antibiotik, prinsip umum tindakan antibiotik tidak dipahami sampai abad kedua puluh.

Perkembangan antibiotik modern bergantung pada beberapa individu kunci yang menunjukkan kepada dunia bahwa bahan yang berasal dari mikroorganisme dapat digunakan untuk menyembuhkan penyakit menular. Salah satu pionir pertama di bidang ini adalah Louis Pasteur. Pada tahun 1877, ia dan rekannya menemukan bahwa pertumbuhan bakteri penyebab penyakit antraks dapat dihambat oleh bakteri saprofit. Mereka menunjukkan bahwa sejumlah besar basil antraks dapat diberikan kepada hewan tanpa efek samping selama basil saprofit juga diberikan. Selama beberapa tahun berikutnya, pengamatan lain mendukung fakta bahwa beberapa bahan turunan bakteri dapat mencegah pertumbuhan bakteri penyebab penyakit.

Pada tahun 1928, Alexander Fleming membuat salah satu kontribusi terpenting dalam bidang antibiotik. Dalam sebuah eksperimen, ia menemukan bahwa galur Penicillium green hijau kapang menghambat pertumbuhan bakteri pada cawan agar. Hal ini menyebabkan pengembangan antibiotik era modern pertama, penisilin. Beberapa tahun kemudian pada tahun 1932, sebuah makalah diterbitkan yang menyarankan metode untuk mengobati luka yang terinfeksi menggunakan persiapan penisilin. Meskipun sampel penisilin awal ini berfungsi, mereka tidak dapat diandalkan dan penyempurnaan lebih lanjut diperlukan. Peningkatan ini terjadi pada awal 1940-an ketika Howard Florey dan rekan-rekannya menemukan galur baru Penicillium, yang menghasilkan rendemen penisilin yang tinggi. Ini memungkinkan produksi penisilin dalam skala besar, yang membantu meluncurkan industri antibiotik modern.

Setelah penemuan penisilin, antibiotik lain dicari. Pada tahun 1939, pekerjaan dimulai pada isolasi produk antibiotik potensial dari bakteri tanah streptomyces. Sekitar waktu inilah istilah antibiotik diperkenalkan. Selman Waxman dan rekan menemukan streptomisin pada tahun 1944. Penelitian selanjutnya menghasilkan penemuan sejumlah antibiotik baru yang berbeda termasuk actinomycin, streptothricin, dan neomycin yang semuanya diproduksi oleh Streptomyces. Antibiotik lain yang telah ditemukan sejak itu termasuk bacitracin, polymyxin, viomycin, chloramphenicol dan tetracyclines. Sejak tahun 1970-an, sebagian besar antibiotik baru merupakan modifikasi sintetis dari antibiotik alami.

Bahan Baku

Senyawa yang membuat kaldu fermentasi adalah bahan baku utama yang dibutuhkan untuk produksi antibiotik. Kaldu ini adalah larutan berair yang terdiri dari semua bahan yang diperlukan untuk perkembangbiakan mikroorganisme. Biasanya, mengandung sumber karbon seperti molase, atau bungkil kedelai, yang keduanya terdiri dari gula laktosa dan glukosa. Bahan-bahan tersebut dibutuhkan sebagai sumber makanan bagi organisme. Nitrogen adalah senyawa lain yang diperlukan dalam siklus metabolisme organisme. Untuk alasan ini, garam amonia biasanya digunakan. Selain itu, elemen jejak yang diperlukan untuk pertumbuhan yang tepat dari organisme penghasil antibiotik juga disertakan. Ini adalah komponen seperti fosfor, belerang, magnesium, seng, besi, dan tembaga yang dimasukkan melalui garam yang larut dalam air. Untuk mencegah pembusaan selama fermentasi, agen anti-busa seperti minyak lemak babi, oktadekanol, dan silikon digunakan.

Manufaktur
Proses

Meskipun sebagian besar antibiotik terdapat di alam, mereka biasanya tidak tersedia dalam jumlah yang diperlukan untuk produksi skala besar. Untuk alasan ini, proses fermentasi dikembangkan. Ini melibatkan mengisolasi mikroorganisme yang diinginkan, memicu pertumbuhan budaya dan pemurnian dan mengisolasi produk antibiotik akhir. Kondisi steril harus dijaga selama proses pembuatan, karena kontaminasi oleh mikroba asing akan merusak fermentasi.

Memulai budaya

• 1 Sebelum fermentasi dapat dimulai, organisme penghasil antibiotik yang diinginkan harus diisolasi dan jumlahnya harus ditingkatkan berkali-kali. Untuk melakukan ini, kultur starter dari sampel organisme yang sebelumnya diisolasi dan disimpan dalam suhu dingin dibuat di laboratorium. Untuk menumbuhkan kultur awal, sampel organisme dipindahkan ke piring yang berisi agar-agar. Kultur awal kemudian dimasukkan ke dalam labu kocok bersama dengan makanan dan nutrisi lain yang diperlukan untuk pertumbuhan. Ini menciptakan suspensi, yang dapat dipindahkan ke tangki benih untuk pertumbuhan lebih lanjut.
• 2 Tangki benih adalah tangki baja yang dirancang untuk menyediakan lingkungan yang ideal untuk pertumbuhan mikroorganisme. Mereka dipenuhi dengan semua hal yang dibutuhkan mikroorganisme tertentu untuk bertahan hidup dan berkembang, termasuk air hangat dan makanan karbohidrat seperti laktosa atau gula glukosa. Selain itu, mereka mengandung sumber karbon lain yang diperlukan, seperti asam asetat, alkohol, atau hidrokarbon, dan sumber nitrogen seperti garam amonia. Faktor pertumbuhan seperti vitamin, asam amino, dan nutrisi kecil melengkapi komposisi isi tangki benih. Tangki benih dilengkapi dengan mixer, yang menjaga media pertumbuhan bergerak, dan pompa untuk mengalirkan udara yang disterilkan dan disaring. Setelah sekitar 24-28 jam, bahan dalam tangki benih dipindahkan ke tangki fermentasi utama.

Fermentasi

• 3 Tangki fermentasi pada dasarnya adalah versi yang lebih besar dari baja, tangki benih, yang mampu menampung sekitar 30.000 galon. Itu diisi dengan media pertumbuhan yang sama ditemukan di tangki benih dan juga menyediakan lingkungan yang mendorong pertumbuhan. Di sini mikroorganisme dibiarkan tumbuh dan berkembang biak. Selama proses ini, mereka mengeluarkan sejumlah besar antibiotik yang diinginkan. Tangki didinginkan untuk menjaga suhu antara 73-81° F (23-27,2 ° C). Itu terus-menerus gelisah, dan aliran udara steril yang terus menerus dipompa ke dalamnya. Untuk alasan ini, agen anti-busa ditambahkan secara berkala. Karena kontrol pH sangat penting untuk pertumbuhan yang optimal, asam atau basa ditambahkan ke tangki seperlunya.

Isolasi dan pemurnian

• 4 Setelah tiga sampai lima hari, jumlah antibiotik maksimum akan dihasilkan dan proses isolasi dapat dimulai. Tergantung pada antibiotik spesifik yang dihasilkan, kaldu fermentasi diproses dengan berbagai metode pemurnian. Misalnya, untuk senyawa antibiotik yang larut dalam air, metode pertukaran ion dapat digunakan untuk pemurnian. Dalam metode ini, senyawa pertama-tama dipisahkan dari bahan organik limbah dalam kaldu dan kemudian dikirim melalui peralatan, yang memisahkan senyawa larut air lainnya dari yang diinginkan. Untuk mengisolasi antibiotik yang larut dalam minyak seperti penisilin, digunakan metode ekstraksi pelarut. Dalam metode ini, kaldu diperlakukan dengan pelarut organik seperti butil asetat atau metil isobutil keton, yang secara khusus dapat melarutkan antibiotik. Antibiotik terlarut kemudian dipulihkan menggunakan berbagai cara kimia organik. Pada akhir langkah ini, produsen biasanya dibiarkan dengan bentuk bubuk antibiotik yang dimurnikan, yang dapat disempurnakan lebih lanjut menjadi jenis produk yang berbeda.

Menyempurnakan

• 5 Produk antibiotik memiliki berbagai bentuk. Mereka dapat dijual dalam larutan untuk kantong atau jarum suntik intravena, dalam bentuk pil atau kapsul gel, atau mereka dapat dijual sebagai bubuk, yang dimasukkan ke dalam salep topikal. Tergantung pada bentuk akhir antibiotik, berbagai langkah pemurnian dapat diambil setelah isolasi awal. Untuk kantong intravena, antibiotik kristal dapat dilarutkan dalam larutan, dimasukkan ke dalam kantong, yang kemudian ditutup rapat. Untuk kapsul gel, antibiotik bubuk secara fisik diisi ke bagian bawah kapsul kemudian bagian atas dimasukkan secara mekanis. Ketika digunakan dalam salep topikal, antibiotik dicampur ke dalam salep.
• 6 Dari titik ini, produk antibiotik diangkut ke stasiun pengemasan akhir. Di sini, produk ditumpuk dan dimasukkan ke dalam kotak. Mereka dimuat di truk dan diangkut ke berbagai distributor, rumah sakit, dan apotek. Seluruh proses fermentasi, pemulihan, dan pemrosesan dapat memakan waktu mulai dari lima hingga delapan hari.

Kontrol Kualitas

Kontrol kualitas sangat penting dalam produksi antibiotik. Karena ini melibatkan proses fermentasi, langkah-langkah harus diambil untuk memastikan bahwa sama sekali tidak ada kontaminasi yang terjadi selama produksi. Untuk tujuan ini, media dan semua peralatan pemrosesan disterilisasi secara menyeluruh dengan uap. Selama pembuatan, kualitas semua senyawa diperiksa secara teratur. Yang paling penting adalah seringnya memeriksa kondisi kultur mikroorganisme selama fermentasi. Ini dicapai dengan menggunakan berbagai teknik kromatografi. Juga, berbagai sifat fisik dan kimia dari produk jadi diperiksa seperti pH, titik leleh, dan kadar air.

Di Amerika Serikat, produksi antibiotik sangat diatur oleh Food and Drug Administration (FDA). Tergantung pada aplikasi dan jenis antibiotik, lebih atau kurang pengujian harus diselesaikan. Misalnya, FDA mengharuskan untuk antibiotik tertentu setiap batch harus diperiksa oleh mereka untuk efektivitas dan kemurnian. Hanya setelah mereka mengesahkan bets tersebut, maka bets tersebut dapat dijual untuk konsumsi umum.

Masa Depan

Karena pengembangan obat baru adalah proposisi yang mahal, perusahaan farmasi telah melakukan penelitian yang sangat sedikit dalam dekade terakhir. Namun, perkembangan yang mengkhawatirkan telah mendorong minat yang dihidupkan kembali dalam pengembangan antibiotik baru. Ternyata beberapa bakteri penyebab penyakit telah bermutasi dan mengembangkan resistensi terhadap banyak antibiotik standar. Ini bisa memiliki konsekuensi serius pada kesehatan masyarakat dunia kecuali antibiotik baru ditemukan atau perbaikan dilakukan pada antibiotik yang tersedia. Masalah yang menantang ini akan menjadi fokus penelitian selama bertahun-tahun yang akan datang.