Toksikitas Nanopartikel dalam Biomedis: Dampak Spesies Oksigen Reaktif
Abstrak
Karakteristik fisikokimia unik nanopartikel telah mendapatkan perhatian yang semakin meningkat dalam berbagai aplikasi, khususnya dalam bidang biomedis. Namun, kekhawatiran tentang efek toksikologis potensial nanopartikel tetap ada, karena mereka memiliki kecenderungan lebih tinggi untuk menghasilkan jumlah berlebihan spesies oksigen reaktif (ROS). Dengan potensi oksidasi yang kuat, ROS berlebihan yang diinduksi nanopartikel dapat mengakibatkan kerusakan biomolekul dan struktur organel dan menyebabkan karbonilisasi oksidatif protein, peroksidasi lipid, patahnya DNA/RNA, dan destruksi struktur membran, yang lebih lanjut menyebabkan nekrosis, apoptosis, atau bahkan mutageneza. Tinjauan ini bertujuan untuk memberikan ringkasan mekanisme dan yang bertanggung jawab atas pembentukan ROS oleh nanopartikel pada tingkat seluler dan memberikan wawasan tentang mekanisme biotoksisitas yang dimediasi ROS. Kami meringkas literatur tentang toksisitas nanopartikel dan menyarankan strategi untuk mengoptimalkan nanopartikel untuk aplikasi biomedis.
Pendahuluan
Nanopartikel (NP) adalah kelas partikel sintetis baru dengan dimensi < 100 nm. Terbentuk bentuk dan ukuran, karakteristik fisik dan kimia yang berbeda memberikan fungsi yang berbeda pada NP. NP digunakan secara luas dalam banyak produk konsumen, termasuk tekstil, kosmetika, pemurnian air, dan kemasan pangan [1, 2]. Mereka juga digunakan dalam rekayasa fotokatalis, energi, dan optoelektronika [3,4,5,6].
Secara khusus, NP telah menjadi materi favorit dalam materi biomedis dan digunakan secara luas dalam biosensor, pengiriman siRNA, knockdown gen terpadu, pengiriman obat, dan dalam materi pengisi bio-medis [7,8,9,10,11]. Penggunaan lebih lanjut dari NP masih sedang ditemukan. Misalnya, Duan et al. [12] menunjukkan bahwa nanoprobes Fe3O4-polyethylene glycol-polyamide-amine-matrix metalloproteinase2@ chlorin e6 (Fe3O4-PEG-G5-MMP2@Ce6) secara signifikan menghambat pertumbuhan tumor lambung. Dalam kasus lain, nanopartikel pDNA-polyethylenimine CeO (pDNA-PEI-CeO NPs) dapat menginduksi lebih banyak apoptosis sel fibrosarkoma [13]. Selain itu, nanopartikel hollow silica-Fe-polyethylene glycol-human epidermal growth factor receptor 2 (HS-Fe-PEG-HER2 NPs) dapat secara selektif terikat pada sel tumor dan digunakan sebagai agen citra untuk membedakan jaringan normal dari sel kanker [14]. Akhirnya, nanopartikel perak (Ag NPs) berfungsi sebagai nano-antibiotik yang secara efisien mengatasi infeksi biofilm bakteri yang resistant [15].
Meskipun potensi aplikasi positif NP dalam berbagai bidang, sejumlah studi yang meningkat telah menunjukkan efek buruknya pada organisme [16, 17] dan sel setelah paparan NP [18, 19]. Potensi toksis NP tergantung pada ukuran dan bentuknya, yang menentukan kecenderungannya untuk menginduksi generasi spesies oksigen reaktif (ROS) [20, 21]. Generasi ROS berlebihan dapat menginduksi berbagai hasil fisiopatologis, termasuk toksisitas gen, apoptosis, nekrosis, inflamasi, fibrosa, metaplasia, hipertrofi, dan karsinogenesis [18, 22, 23]. Toksisitas NP juga telah ditunjukkan meningkatkan ekspresi sitokin pro-inflamasi dan mengaktifkan sel inflamasi, seperti makrofag, yang lebih meningkatkan generasi ROS [23, 24]. Generasi ROS yang meningkat setelah paparan NP juga telah ditunjukkan menginduksi modulasi fungsi sel, dengan hasil fatal dalam beberapa kasus [17, 23, 25]. Dalam tinjauan ini, kami membahas mekanisme utama yang mendasari ledakan ROS yang diinduksi oleh NP, menganalisis alasan utama toksisitas sel NP, dan meringkas efek patogenik potensial NP. Tinjauan kami saat ini memberikan bukti yang luas bahwa overproduksi ROS adalah penyebab utama biotoksisitas NP. Oleh karena itu, penelitian baru harus bertujuan untuk mengurangi toksisitas sel NP dengan merancang NP yang menginduksi produksi ROS yang rendah.
Aplikasi NP dalam Bidang Biomedis
NP telah digunakan dalam berbagai aplikasi medis, dan beberapa NP baru menunjukkan properti yang menjanjikan untuk digunakan dalam materi biomedis baru. Seperti yang diringkas dalam Tabel 1, Nano-C60 dapat digunakan sebagai agen antikanker, yang menghambat proliferasi sel kanker, baik in vivo maupun in vitro [26]. ZnO NPs telah digunakan sebagai filler dalam implan ortopedi dan gigi [38]. TiO2 dapat digunakan sebagai agen antibakteri, dalam pemurnian udara dan air, dan untuk prosesa gigi [52,53,54]. Davaeifar et al. melaporkan bahwa nanorod phycocyanin-ZnO dapat melindungi sel dengan mengurangi generasi ROS endogen [68]. Pacurari et al. menyatakan bahwa SWCNTs dapat diterapkan sebagai agen diagnostik klinis dan sebagai materi rekayasa bio [88]. Selain itu, banyak NP dapat digunakan sebagai agen antimikroba yang membunuh bakteri dengan menginduksi ledakan ROS (Tabel 1).
Mekanisme Peningkatan ROS yang Diinduksi oleh NP dalam Sel
ROS adalah partikel yang bereaksi kimia yang mengandung oksigen, termasuk peroksida hidrogen (H2O2), radikal anion superoksida reaktif (O2-), dan radikal hidroksil (•OH) [92, 93]. ROS terutama dihasilkan dalam organel seperti retikulum endoplasma (ER), peroksisom, dan yang paling menonjol dalam mitokondria [94]. Tijdens fosforilasi oksidatif, oksigen digunakan untuk sintesis air dengan penambahan elektron melalui rantai transport elektron mitokondria (ETC). Beberapa elektron ini diterima oleh oksigen molekular untuk membentuk O2-, yang dapat lebih lanjut transformasi menjadi H2O2 dan •OH [93].
Dalam konteks fisiologis, ROS dihasilkan sebagai respons alami terhadap metabolisme oksigen normal [95] dan berperan penting dalam berbagai jalur sinyal seluler [96, 97]. Dröge dan Holmstrom et al. melaporkan bahwa ROS dapat mengaktifkan berbagai kaskad sinyal, termasuk reseptor faktor pertumbuhan epidemis (EGF), kaskad kinase diaktifkan mitogen (MAPK), faktor transkripsi protein aktivator-1 (AP-1), dan faktor nuklir-KB (NF-κB), dan lebih lanjut terlibat dalam proses pertumbuhan, proliferasi, dan diferensiasi mamalia [98, 99]. Studi lebih lanjut menunjukkan bahwa ROS juga mengatur perawatan luka [100], kelangsungan hidup setelah hipoxia [101], homeostasis pH seluler [102], dan imunitas bawaan [103].
Namun, setelah paparan NP, generasi ROS seluler dapat meningkat secara tajam dengan menginduksi ledakan ROS dalam sel [20] (Tabel 1). Penjelasan mekanisme utama untuk ledakan ROS adalah bahwa ion logam yang dilepaskan oleh NP mempromosikan overexpression ROS dengan mengganggu respirasi mitokondria [30, 104].
Ion logam yang dilepaskan oleh NP telah ditunjukkan bercampur dalam siklus redoks dan kimiokatalisis melalui reaksi Fenton [H2O2 + Fe2+ → Fe3+ + HO− + •OH] atau reaksi Fenton-like [Ag+ H2O2+H+ = Ag+ + •OH + H2O] [23, 105, 106]. Ion logam yang terpisah (misalnya, Ag+) juga menyebabkan deaktivasi enzim seluler, gangguan struktur membran [31, 107], proses peredaran elektron yang terganggu [108], kehabisan level potensi redoks, potensi membran mitokondria yang berkurang (MMP) [109], dan lebih meningkatkan akumulasi ROS seluler. NP juga telah dilaporkan mempromosikan akumulasi ROS seluler dengan mengganggu proses transfer elektron [32, 110], meningkatkan rasio NADP+/NADPH [30], dan mengganggu fungsi mitokondria [18]. NP lebih lanjut mengganggu ekspresi gen terkait stres oksidatif, seperti soxS, soxR, oxyR, dan ahpC [58]; gen antioksidan, seperti sod1 dan gpx 1[111, 112]; dan gen terkait produksi NADPH met9 [30]. Ketidakstabilan dalam ekspresi gen oksidatif dan antioksidan yang disebabkan oleh NP mempercepat akumulasi ROS seluler.
Secara menarik, produksi ROS yang meningkat terkait erat dengan ukuran dan bentuk NP tertentu [113, 114]. Misalnya, TiO2 NPs berkontribusi pada generasi ROS seluler, yang mengakibatkan kerusakan asam nukleat dan protein [10]. Liao et al. menemukan bahwa TiO2 NPs 10 nm memiliki toksisitas gen yang lebih tinggi dibandingkan ukuran lain yang diuji dan oleh karena itu dapat menginduksi lebih banyak generasi ROS [115]. Dalam kasus lain, Se NPs mempromosikan produksi ROS dalam sel, dan hasil ROS seluler sangat terkait dengan diameter Se NPs. Dalam kasus ini, diameter 81 nm menginduksi lebih banyak produksi ROS dibandingkan ukuran lain yang diuji [113]. Cho et al. lebih lanjut menunjukkan bahwa bentuk NP sangat mempengaruhi kapasitasnya untuk menginduksi produksi ROS. Nanopartikel logam yang meniru bunga siang hari (D-NP) menghasilkan produksi ROS yang jauh lebih tinggi dibandingkan nanopartikel logam yang meniru bunga malam (N-NP), menghasilkan efek pembunuhan sel yang ditingkatkan [114] (Fig. 1).
Produksi ROS yang diinduksi oleh NP dalam larutan sekitar dan sel [32]. Elektron yang dihasilkan dari NP dapat masuk ke dalam sel dan mengganggu fungsi rantai respirasi, kemudian meningkatkan produksi ROS seluler. Elektron juga dapat bereaksi langsung dengan O2 dan meningkatkan generasi ROS ekstraseluler
NP dapat menginduksi ledakan ROS seluler pada konsentrasi yang sangat rendah (ditunjukkan dalam Tabel 1), misalnya, Nano-C60 pada 1 μg/mL dapat secara signifikan meningkatkan apoptosis sel dengan menginduksi stres oksidatif [26, 27]. Perlu dicatat, sebagian besar NP memiliki efek yang bergantung pada dosis, seperti yang telah dilaporkan untuk VO2 NPs [60, 61] dan CuO NPs [74, 75].
Konsekuensi Bencana NP pada Sel oleh Produksi ROS yang Meningkat
NP yang masuk ke dalam sel sering memiliki efek buruk padanya. Penjelasan yang paling didukung untuk toksisitas sel NP adalah bahwa stres oksidatif diinduksi oleh ledakan ROS. Ledakan ROS yang disebabkan oleh NP telah mengakibatkan modifikasi oksidatif biomakromolekul, kerusakan struktur seluler, pengembangan resistensi obat, mutasi gen, dan karsinogenesis [116, 117]. Selain itu, ledakan ROS telah mengubah fungsi fisiologis normal sel, seperti dalam kasus memicu inflamasi, yang pada akhirnya memblokir fungsi sel dan merusak organisme [23, 118, 119]. Secara umum, NP pertama kali diadsorpsi pada permukaan sel, dan kemudian melewati membran ke dalam sel, di mana mereka menginduksi generasi ROS [36]. Karena potensi oksidasi yang kuat, ROS sangat stres pada sel [46] dan menyerang hampir semua jenis biomolekul dalam sel, termasuk karbohidrat, asam nukleat, asam lemak jenuh tidak, protein dan asam amino, dan vitamin [36, 120, 121] (Fig. 2).
Peran krusial ROS dalam toksisitas sel yang diinduksi oleh NP [33]. Peristiwa seluler yang mungkin terjadi setelah NP berinteraksi dengan sistem seluler
ROS Akibat Peroksidasi Lipid dan Kerusakan Struktur Membran
Lipid, terutama asam lemak jenuh tidak, adalah makromolekul seluler penting, yang memainkan peran kunci dalam struktur dan fungsi membran sel. NP sangat tertarik pada membran sel, di mana mereka dapat menghasilkan ROS dan menyebabkan peroksidasi lipid membran luar. Konten asam lemak yang berubah dari membran sel dapat mengakibatkan permeabilitas sel yang meningkat, yang mengakibatkan transport NP yang tidak terkontrol dari lingkungan ekstraseluler ke sitoplasma, di mana kerusakan sel dapat berlanjut lebih jauh [76, 122].
NP seluler menginduksi ronde berikutnya ledakan ROS. ROS berlebihan menyebabkan pecahnya membran organel, bocaknya kandungan organel [52, 123], deaktivasi reseptor sel [124], pelampiasan dehidrogenasi laktat (LDH), dan lebih lanjut kerusakan sel yang tidak dapat dipulihkan [125].
ROS Serang Protein dan Akibat Inaktivasi Fungsional
ROS menyerang sisa hidrofobik asam amino, berkontribusi pada patahnya ikatan peptida dan mengganggu fungsi protein ini [126,127,128]. Karbonilisasi adalah fitur lain dari protein yang terkena kerusakan oksidatif [129]. Protein yang karbonilisasi membentuk agregat yang secara kimia tidak dapat dipulihkan dan tidak dapat diurai melalui proteasom, yang mengakibatkan kehilangan fungsi permanen pada protein ini [130, 131]. Gurunathan et al. [132] menunjukkan bahwa PtNPs dapat meningkatkan generasi ROS dan meningkatkan level protein yang karbonilisasi, yang menghambat proliferasi osteosarkoma dan berkontribusi pada apoptosis. Dalam satu kasus, nanopartikel yang berasal dari pembakaran dan gesekan (CFDNPs) telah menumpuk dalam otak orang dewasa muda dengan penyakit Alzheimer, yang kemungkinan mempromosikan generasi ROS, yang mengakibatkan pelipatan protein yang salah, agregasi, dan fibrillasi [133]. Selain itu, Pelgrift et al. menunjukkan bahwa Mg NPs dapat menghambat transkripsi gen atau merusak protein secara langsung [10].
Mutasi Gen yang Diinduksi ROS
Asam nukleat, termasuk DNA dan RNA, esensial untuk fungsi, pertumbuhan, dan perkembangan sel, dan nukleotida komponennya adalah target rentan dari ROS [134,135,136]. Karena potensi redoks rendah, ROS dapat bereaksi langsung dengan basa nukleotida dan memodifikasinya [137]. Misalnya, ROS dapat mengoksidasi guanin menjadi 8-okso-7,8 dihidrogauanin (8-oxoG) [138] dan adenin menjadi 1,2-dihidro-2-oksoadenin (2-oxoA) [139]. Modifikasi basa ini mengakibatkan kerusakan DNA [140]. Karena potensi genotoksiknya dan kapasitas untuk menginduksi pembentukan ROS [141], NP secara signifikan menginduksi patah tunggal dan ganda rantai DNA [142, 143], kerusakan kromosom, dan peristiwa genik aneuploid [144].
Produksi ROS yang meningkat adalah penyebab utama pengkodean gen yang salah, aneuploidi, poliploidi, dan aktivasi mutageneza dalam sel yang terpapar NP [145,146,147,148]. Di antara pool nukleotida, guanin adalah yang paling rentan dan mudah dioksidasi menjadi 8-oxoG oleh ROS [149]. Level 8-okso-dG yang meningkat dalam DNA mengakibatkan ketidakcocokan basa DNA [150]. Secara serupa, pengintegrasi A:8-oxoG menyebabkan peningkatan laju mutasi transversi berdeleterius G:C > T:A [151, 152]. Rasio G:C > T:A transversi ke G:C > A:T transisi mutasi juga telah digunakan sebagai indeks untuk mengkuantifikasi kerusakan DNA oksidatif [153].
Generasi ROS yang diinduksi oleh NP mengakibatkan akumulasi kerusakan DNA, yang mendorong perkembangan mutagenisitas [154], onkogenesis [155], resistensi multidroga [156, 157], penuaan, dan penangkapan imun [158]. Jin et al. menunjukkan bahwa overproduksi ROS secara dramatis meningkatkan mutageneza gen pengatur transkripsi yang terikat DNA, yang mengakibatkan efflux antibiotik yang dipercepat [159], yang pada gilirannya mempromosikan resistensi antibiotik ganda bakteri [34]. Giannoni et al. melaporkan bahwa mutasi DNA mitokondria terjadi dengan meningkatnya ROS seluler dan lebih lanjut merusak aktivitas kompleks I ETC dan mengakibatkan disfungsi mitokondria [160, 161].
Kerusakan DNA yang diinduksi oleh NP telah ditunjukkan menghambat sintesis asam amino, replikasi [162], dan menyebabkan akumulasi yang aneh dari p53 [163] dan protein Rab51 [82, 142]. Kerusakan DNA juga dapat menunda atau sepenuhnya menghentikan sel [164]. Sel dengan DNA yang rusak kehilangan kapasitas untuk pertumbuhan dan proliferasi [165] dan dapat pada akhirnya mengakibatkan kematian sel [166] (Fig. 3).
Peristiwa seluler yang diinduksi oleh NP. ① NP berkontribusi pada destruksi membran sel dan peroksidasi lipid. ② Membran lisosom dihancurkan oleh NP dan mengakibatkan pelampiasan kandungannya. ③ Membran mitokondria rusak oleh NP, yang mengakibatkan pelampiasan kandungan. NP mengurangi generasi ATP dan meningkatkan produksi ROS. ④ ROS yang diinduksi oleh NP mengakibatkan salah terjemahan RNA. ⑤ NP mencegah ikatan tRNA ke ribosom. ⑥ ROS yang diinduksi oleh NP mengakibatkan polimerisasi protein dan DNA. ⑦ ROS yang diinduksi oleh NP mengakibatkan mutasi DNA ⑧ Membran nukleus dihancurkan oleh NP, mengakibatkan pelampiasan kandungannya
Produksi ROS yang Meningkat Menginduksi Kerusakan Sel dan Kejadian Penyakit
Toksisitas sel NP terkait dengan stres oksidatif, produksi ROS endogen, dan kehabisan pool antioksidan seluler. Stres oksidatif yang meningkat mengakibatkan kerusakan oksidatif pada biomakromolekul, yang lebih lanjut mempengaruhi fungsi normal sel dan berkontribusi pada terjadinya dan perkembangan berbagai penyakit [167].
NP menginduksi kerusakan membran dan meningkatkan transport NP ke sitoplasma. NP terkonsentrasi dalam lisosom, mitokondria, dan nukleus, yang mengakibatkan konsekuensi bencana untuk sel [168, 169]. Telah dilaporkan bahwa NP dapat mengurangi generasi adenosin trifosfat (ATP) [89], kehabisan glutation, menginduksi salah terjemahan protein [170], pecahnya lisosom [171], dan menghambat subunit ribosom dari ikatan tRNA. Peristiwa seluler ini menunjukkan keruntuhan proses biologis dasar dalam sel dan mengakibatkan penurunan yang signifikan dalam kelangsungan hidup sel [47]. Singh dan Scherz-Shouval et al. melaporkan bahwa NP dapat mengganggu fungsi sitorosel dengan menginduksi generasi ROS dan mengaktifkan proses autofagi dan apoptosis dalam sel [89].
NP masuk ke tubuh melalui berbagai rute, misalnya melalui kulit, paru-paru, atau saluran pencernaan (Fig. 4a) dan dapat memiliki berbagai efek toksikologis dan menginduksi respons biologis seperti inflamasi dan respons imun [172,173,174]. Dalam satu kasus, paparan sel pada silica NPs menyebabkan makrofag mengeluarkan jumlah besar interleukin-1β (IL-1β), yang pada akhirnya mengakibatkan kematian sel [175]. Gao dan rekan-rekan melaporkan bahwa inflamasi paru-paru jauh lebih tinggi pada tikus setelah paparan nanotubus karbon, yang dapat mengaktifkan makrofag alveolus dan menginduksi respons inflamasi yang kuat [176]. Dalam studi lain, meyer yang terpapar ZnO NPs menderita kerusaka paru-paru, yang mengakibatkan penurunan kapasitas paru total dan kapasitas vital [177,178,179].
Masuk dan kerusakan organ oleh NP. a NP dapat masuk ke dalam organisme melalui rongga mulut, rongga hidung, saluran pernapasan, ginjal, dan saluran pencernaan; b NP dapat menyebar melalui sirkulasi sistemik dan terkumpul dalam ginjal, hati, jantung, otak, saluran pencernaan, dan paru-paru, mengakibatkan disfungsi organ (Gambar ini dibuat di BioRender.com).
ZnO NPs juga menginduksi cedera parah pada barier epitel alveolus dan menyebabkan inflamasi pada paru-paru manusia [180]. Dalam kasus lain, NP yang terserap ke dalam usus menyebabkan inflamasi dan degradasi mukosa usus [181]. Shubayev et al. mencatat bahwa Mg NPs meningkatkan migrasi makrofag ke sistem saraf dengan merusak barier darah-otak dan darah-saraf dengan cara yang bergantung pada MMP [182]. Selain itu, tikus yang menghirup nanotubus karbon menunjukkan immunosupresi dan respons antitubuh yang tertekan pada sel limpa naif [183]. Akhirnya, Cd NPs menyebabkan penurunan yang parah dalam kelangsungan sel monosit darah, pada akhirnya mengakibatkan imunodefisiensi [184].
Selain patologi di atas, level ROS yang sangat bervariabel telah diidentifikasi sebagai penyebab utama perkembangan banyak penyakit manusia. Tretyakova dan Liou et al. menunjukkan bahwa DNA yang dioksidasi cenderung membentuk konjugat DNA-protein, yang terkumpul dalam jantung dan otak dan berkontribusi pada terjadinya kanker, penyakit terkait penuaan, dan inflamasi kronis [185, 186]. Andersen [187] menyimpulkan bahwa diabetes, serta penyakit kardiovaskular dan neurodegeneratif, sangat terkait dengan ketidakseimbangan ROS. Selain itu, Pérez-Rosés et al. menunjukkan bahwa ROS yang meningkat mempromosikan perkembangan penyakit Alzheimer dan Parkinson [188].
Telah lebih lanjut dilaporkan bahwa NP mempromosikan apoptosis sel kanker payudara [35] dan menghancurkan jaringan ganas dan patogen dengan mempromosikan generasi ROS [189, 190]. Namun, ROS juga ditemukan menginduksi proliferasi sel normal dan kanker, memicu mutasi, dan memulai karsinogenesis dalam sel normal dan resistensi multidroga dalam sel kanker [191, 192]. Handy et al. menemukan bahwa ikan yang terpapar nanotubus karbon menunjukkan granuloma pada paru-paru dan tumor pada hati dengan waktu paparan yang lebih lama [193]. Beberapa NP telah menyebabkan gagal multiple organ, terutama mempengaruhi jantung, paru-paru, ginjal, dan hati. TiO2 NPs telah ditunjukkan mempromosikan penurunan berat badan, lesi limpa, pembekuan darah pada sistem pernapasan, nekrosis dan fibrosa pada sel hati, dan pada penebalan septal alveolus [194, 195]. Dalam satu studi, NP juga mencegah diferensiasi sel akar, yang membebani kerusakan organ [196]. Penelitian lebih lanjut juga telah melaporkan bahwa NP mengurangi kualitas sperma [197] dan paparan sperma terhadap nanopartikel karbon mempengaruhi kemampuannya untuk mengandungkan telur dan mengganggu perkembangan embrio di bintang laut ungu [198]. Bukti yang semakin banyak menunjukkan efek toksikologis NP pada mikroorganisme, alga, nematoda, tumbuhan, hewan, dan manusia secara spesifik [22, 199, 200] (Fig. 4b).
Jenis NP Baru dengan Toksisitas Sel yang Sedikit atau Tidak Ada
NP memiliki berbagai properti biomedis yang membuatnya berharga (misalnya, sebagai agen antibakteri dan antikanker [26,27,28]). Modus aksi utamanya adalah kemampuan untuk meningkatkan produksi ROS dalam sel; namun properti ini juga membuat partikel ini toksis, dengan menyebabkan mutasi gen, apoptosis, dan bahkan karsinogenesis [45, 49, 58]. Akibatnya, ada kebutuhan mendesak untuk mengembangkan NP baru yang mempertahankan properti yang diperlukan tanpa menyebabkan produksi ROS berlebihan. Studi terbaru telah melaporkan tentang jenis NP baru yang dapat menghapus ROS seluler. Jenis ini terbagi menjadi dua kelas: (1) NP yang dapat menjerap ROS [77] dan (2) NP yang dilapisi dengan materi tambahan untuk mengurangi toksisitas selnya [87].
Panikkanvalappil dan rekan-rekan menunjukkan bahwa Pt NPs menghambat patah ganda rantai DNA dengan menguraikan ROS [201]. Dalam kasus lain, Mn3O4 NPs mengatur redoks seluler sehingga melindungi biomakromolekul terhadap stres oksidatif [77]. Selain itu, NP CeO2 adalah agen baru yang melindungi sel dan jaringan terhadap kerusaka oksidatif dengan kapasitas penjerapan radikal bebasnya [79, 202].
H2O2 adalah produk samping utama dari interaksi NP-sel. H2O2 merusak biomolekul penting termasuk protein, lipid, dan asam nukleat. Namun, ketika sel diobati dengan MNP khusus yang dilapisi dengan asam merkaptopropionat (MPA-NPs) atau silica aminasi (SiO2-MNPs), kerusaka seperti itu tidak diamati [203, 204]. Secara serupa, GO yang dilapisi dengan polyvinylpyrrolidone (PVP) memiliki efek toksis yang lebih rendah pada sel dendritik (DCs), limfosit T, dan makrofag dibandingkan tanpa lapisan ini. PVP-GO telah ditunjukkan mengurangi apoptosis limfosit T dan bahkan meningkatkan aktivitas makrofag [205]. Pt-coated AuNRs (PtAuNRs) mempertahankan efikasi nanorod emas tradisional (AuNR) dan dapat memicu kematian sel yang diinginkan sementara menjerap ROS, sehingga melindungi sel sehat yang tidak diobati dari kematian tidak langsung yang diinduksi oleh produksi ROS [87].
Kesimpulan dan Pandangan ke Depan
NP yang memiliki properti fisikokimia unik (misalnya, ukuran ultra-kecil, rasio luas permukaan terhadap massa yang besar, dan reaktivitas tinggi) membuatnya sangat diinginkan dalam berbagai aplikasi. NP yang direkayasa untuk tujuan komersial telah meningkat dengan cepat. Karena alasan itu, biosafety NP telah mendapatkan perhatian yang lebih besar dari publik. Dalam tinjauan ini, kami meringkas mekanisme dan yang bertanggung jawab atas pembentukan ROS oleh NP pada tingkat seluler serta perkembangan terbaru dari toksisitas NP terkait ROS dalam bidang biomedis dan menyoroti bidang baru dari NP ramah sel. Generasi ROS yang diinduksi oleh NP terkait dengan ukuran, morfologi, luas permukaan, dan komponennya. Selain itu, ROS memiliki bio-multifungsi dalam biologi sel dan biomedis serta sebagai mediator kunci sinyal seluler, termasuk apoptosis, kelangsungan hidup, dan diferensiasi sel.
Namun, untuk meningkatkan biosafety NP dan mempercepat penggunaannya dalam bidang biomedis, beberapa hambatan perlu diatasi dan banyak pekerjaan masih diperlukan. Pertama, diharapkan metode throughput tinggi (HTM) dirancang untuk mendeteksi biotoksisitas NP secara efisien in vitro dan in vivo. HTM dapat menghemat waktu dan sumber daya, menggabungkan beberapa parameter pada satu sistem, dan meminimalkan kesalahan metodologis atau sistematis. Ini juga akan memberikan pemahaman yang mendalam tentang hubungan antara properti NP dan respons sel, yang dapat membantu kami mengidentifikasi kondisi optimal.
Kedua, mekanisme molekular dan seluler terkait biotoksisitas ROS yang diinduksi NP masih belum jelas. Ada kebutuhan untuk lebih lanjut mengeksplorasi mekanisme terkait pembentukan ROS oleh NP, yang akan memberikan lebih banyak informasi untuk memodifikasi fitur kimia-fisik NP untuk mengontrol generasi ROS. Ini dapat membantu peneliti mengembangkan strategi baru untuk mengurangi bahaya NP yang direkayasa untuk mempercepat terjemahan klinis dan komersialnya dalam bidang biomedis.
Terakhir, karena karakteristik strukturalnya, NP dapat masuk ke tubuh secara bebas melalui beberapa rute, dan akumulasi NP dalam tubuh dapat menginduksi inflamasi dan respons imun, yang mengakibatkan cedera atau kematian sel, disfungsi organ, dan pada akhirnya memicu terjadinya banyak penyakit, seperti Alzheimer, Parkinson, inflamasi hati, dan disembrioplasia. Masalah-masalah ini menjadi semakin mendesak dengan penggunaan NP yang luas.
Ketersediaan Data dan Bahan
Semua data yang dihasilkan atau dianalisis selama studi ini disertakan dalam artikel ini yang diterbitkan [dan berkas informasi tambahannya].
Singkatan
•OH:
Radikal hidroksil
2-oxoA:
1,2-Dihidro-2-oksoadenin
8-oxoG:
8-okso-7,8 dihidrogauanin
Ag NPs:
Nanopartikel perak
AP-1:
Faktor transkripsi protein aktivator-1
ATP:
Adenosin trifosfat
AuNR:
Nanorod emas
CFDNPs:
Nanopartikel yang berasal dari pembakaran dan gesekan
