Sistem Pengiriman Obat Berbasis Sel untuk Terapi Kanker Lanjutan

Pendahuluan

Kanker tetap menjadi salah satu penyakit paling menakutkan di seluruh dunia. Kemoterapi konvensional, meski efektif, terhambat oleh toksisitas sistemik dan munculnya resistensi obat [1]. Dalam beberapa tahun terakhir, peneliti beralih ke strategi enkapsulasi selular dan nanoparticle (NP) untuk mengurangi kekurangan ini. Injeksi intravena langsung dari kemoterapi sering menghasilkan efek samping yang parah, penetrasi tumor yang terbatas, dan disolubilitas air yang buruk. Penguatan obat berbasis sel—terutama melalui pembengkakan hipotonic—menawarkan solusi yang menjanjikan, meskipun dapat mengkompromi integritas membran. Sistem hibrid yang menggabungkan NP dengan membran sel telah muncul sebagai area penelitian yang hangat, meningkatkan biokompatibilitas, targeting tumor, dan waktu sirkulasi [3,4]. Modifikasi permukaan sel pembawa untuk meningkatkan homing tumor telah menjadi fokus inti, memungkinkan konsentrasi obat intratumoral yang lebih tinggi dan hasil terapeutik yang lebih baik [5,6]. Ulasan ini mengkaji perkembangan terbaru dalam enkapsulasi obat dan NP di seluruh eritrosit, trombosit, sel imun, sel tumor, dan sel akar (Tabel 1) [7–35].

Eritrosit

Eritrosit adalah pembawa yang menarik karena biokompatibilitas bawaan, umur panjang, dan kelimpahan. Pendekatan awal memuat obat secara langsung ke dalam sel darah merah; pekerjaan selanjutnya mengintegrasikan NP fungsional, memungkinkan transisi dari kemoterapi sederhana ke terapi target, imunoterapi, dan terapi fototermal (PTT) [36]. Membran eritrosit dapat berfusasi dengan NP melalui beberapa metode—insersi lipid, jembatan biotin-avidin, kopling EDC/NHS, konjugasi antibodi/resseptor-ligan, dan adsorpsi pasif (Fig. 1) [36]. Membran hibrid yang menggabungkan membran eritrosit dan sel kanker telah menunjukkan kemuflase imun dan kemampuan targeting tumor [4]. Dengan mengatur waktu sirkulasi darah dan interaksi mikroenvironment tumor, nanocarrier magnetofluresent yang dikamuflase dengan membran eritrosit mencapai umur paruh sirkulasi 92 jam dan penyerapan tumor yang tinggi pada model tikus [8]. Targeting sel presenting antigen limpa dengan eritrosit tua, dikombinasikan dengan blokade PD-L1, menghambat pertumbuhan dan metastas tumor in vivo [9]. Untuk PTT, nanopartikel biru Prussia (PB) menawarkan konversi fototermal yang kuat dan properti magnetis tetapi menderita pengosongan cepat; lapisan eritrosit memperpanjang sirkulasi dan akumulasi tumor [10]. Vesikel mimetik yang berasal dari sel darah merah, yang dirancang melalui pecahan dan self-assembly, memungkinkan kontrol ukuran yang presisi dan telah digunakan untuk mengirimkan bersamaan siRNA P-glykoprotein dan doksorubisin ke tumor multidrug-resisten, menunjukkan efek antikanker sinergis [11]. Ukuran dan paparan fosfatidilserine pada permukaan secara kritis mempengaruhi farmakokinetika pembawa yang berasal dari eritrosit; pembawa mikros memiliki umur paruh yang lebih panjang dari pada nanos, dan pengulangan dosing lebih lanjut memperpanjang sirkulasi [39]. Wawasan ini menekankan kebutuhan akan studi mekanistik terperinci untuk mengoptimalkan platform berbasis eritrosit untuk penggunaan klinis.

Dicetak ulang dengan izin dari Ref. [30]. Copyright © 2019, Theranostics

Diagram skematis metode ikatan antara membran eritrosit dan NP (A), jembatan biotin-avidin (B), kopling EDC/NHS (C), konjugasi antibodi/resseptor-ligan (D), dan adsorpsi pasif (hitchhiking) (E) untuk refungsionalisasi nanomedisin berbasis eritrosit.

Trombosit

Trombosit, sel darah tanpa inti dengan umur 8–10 hari, menawarkan keseimbangan yang menarik antara sirkulasi yang panjang dan akumulasi nonspecific yang berbanding terbalik dengan eritrosit [41]. Sinyal CD47 “jangan makan saya” pada trombosit mengurangi fagositosis makrofag, meningkatkan retensi tumor. Trombosit juga berkontribusi pada angiogenesi dan metastas tumor melalui VEGF, MMPs, EGF, dan PDGF, merangsang jalur MAPK dan AKT [42]. Properti ini membuat pembawa yang berasal dari trombosit cocok untuk menargetkan vaskularisasi tumor dan sel tumor yang beredar (CTCs). Membran trombosit biasanya disiapkan dengan ultrasonik atau siklus beku-leleh [41]. Hu et al. menunjukkan bahwa trombosit dapat mengenkapsulasi NP, mencapai targeting tumor dan efikasi terapeutik yang lebih baik dibandingkan obat bebas [43]. Liu et al. mengembangkan pembawa hibrid lipid trombosit responsif pH yang memperpanjang umur paruh plasma dan meningkatkan akumulasi doksorubisin pada tumor, mengungguli liposom responsif pH konvensional (Fig. 2) [18]. Pekerjaan terbaru menggabungkan membran trombosit dengan agen fototermal dan imunoterapi; setelah ablasi termal, mikroenvironment tumor yang bernafas merekrut trombosit yang termuat obat, memperkuat aktivasi imun dan mengurangi beban tumor yang tersisa [19]. Secara kolektif, DDS berbasis trombosit menjanjikan banyak untuk terapi kanker multimodal.

Dicetak ulang dengan izin dari Ref. [14]. Copyright © 2019, Wiley

Ilustrasi skematis persiapan PEOz-platesome-dox. PEOz-platesome-dox dihasilkan melalui coextrusion PEOz-liposome-dox dan PNV.

Sel Imun

Sel imun secara alami menghom ke situs peradangan dan jaringan tumor, menawarkan keuntungan targeting bawaan. Makrofag, monosit, limfosit T sitotoksik (CTL), leukosit, neutrofil, sel pembunuh alami (NK), dan leukosit lainnya telah dieksplorasi sebagai pembawa obat. Nanocarrier yang berasal dari makrofag meningkatkan permeabilitas tumor dan dapat dikombinasikan dengan agen fototermal untuk memperkuat aktivitas antitumor [23,24]. CTL, dengan sirkulasi yang panjang dan ekspresi molekul adhesi yang tinggi, dapat dirancang untuk menyampaikan NP terapeutik secara langsung ke situs tumor [26]. Leukosit, yang terdiri dari 4–10 × 10⁹ sel/L pada orang dewasa sehat [45], menunjukkan migrasi yang kuat terhadap vaskularisasi yang bernafas. Leukosit yang dimuat DOX menunjukkan presi tumor yang lebih baik dan perpanjangan kelangsungan hidup pada model kanker payudara dan melanoma [27,47]. Neutrofil, tipe leukosit yang paling banyak, secepatnya mengumpulkan di fokus peradangan dan dapat berfungsi sebagai kendaraan pengiriman liposom cRGD melalui barrier otak-darah pada model ischemia otak [49]. Membran sel NK, kaya resseptor untuk antigen tumor, memungkinkan pengiriman target agen fotodinamik, menghasilkan imun antitumor yang kuat dan menghambat metastas jauh [28]. Studi ini menyoroti serbaguna DDS berbasis sel imun dalam menyampaikan kemoterapi, imunomodulator, dan terapi foto.

Sel Kanker

Sel kanker mengekspresi molekul adhesi homotip—seperti E-kadherin, N-kadherin, dan galectin-3—yang memfasilitasi agregasi selular dan progresi tumor. Memanfaatkan molekul ini, peneliti telah melapisi nanoparticle dengan membran sel kanker untuk mencapai targeting homolog. Chen et al. menciptakan inti polimerik termuat indosianin hijau (ICG) yang dikamuflase dengan membran sel MCF-7, mencapai penetrasi tumor yang dalam dan bimbingan imaging dual-modal untuk terapi fototermal in vivo (Fig. 4) [29]. Targeting mitokondria—pengatur krusial apoptosis dan resistensi multidrug—juga telah muncul sebagai strategi. NP oksida logam (misalnya CuO doped Zn) co-termuat dengan doksetasel dan lonidamin menunjukkan targeting mitokondria yang kuat dan efikasi antitumor yang poten [52,54]. Pendekatan ini menunjukkan potensi pembawa berbasis membran sel tumor untuk terapi kanker multimodal yang presisi.

Dicetak ulang dengan izin dari Ref. [24]. Copyright © 2016, ACS Publication

Ilustrasi NP biomimetik membran sel kanker untuk pengenalan target sel kanker sumber, imaging dual-modal, dan terapi fototermal. (A) Prosedur persiapan ICNPs. Ekstraksi membran sel kanker MCF-7 dihibridkan dengan fosfolipidil terasi PEG (DSPE-PEG) dan kemudian dilapisi pada inti polimerik termuat ICG melalui ekstrusi. (B) Skematis ICNPs targeting homolog untuk terapi fototermal yang dipandu imaging dual-modal. Melalui targeting homolog spesifik dan efek EPR (targeting pasif), ICNPs mencapai akumulasi tumor sempurna, imaging FL/PA dual-modal, dan terapi fototermal yang efektif setelah injeksi intravena.

Sel Akar

Sel akar mesenkim (MSC) direkrut oleh kemokin yang berasal dari tumor untuk mendukung pertumbuhan dan metastas tumor [55]. MSC memiliki kemampuan pembaharuan diri, diferensiasi multigaris, dan imunomodulasi. Tropisme alami mereka terhadap jaringan yang cedera atau bernafas membuatnya menarik sebagai pembawa obat. MSC yang berasal dari tali pusat telah menunjukkan kemampuan untuk menghambat pertumbuhan kanker pankreas pada model tikus [57,58]. MSC yang direkayasa genetik dapat diperluas in vitro dan berfungsi sebagai vektor untuk pengiriman gen viral [59]. Pekerjaan terbaru telah memanfaatkan MSC sebagai “kuda troya” untuk terapi fotodinamik: NP polidopamin yang dikonjugasi klorin e6 dimuat ke dalam MSC, yang lalu berpindah ke tumor dan melepaskan fotosensitiser melalui siklus endositosis–eksositosis–endositosis, mencapai rilis 60 % dalam 72 jam dan penekanan tumor yang signifikan pada model osteosarcoma dan melanoma [33,34]. Temuan ini menyoroti potensi MSC untuk mengatasi resistensi obat dan menyampaikan terapeutik ke situs tumor yang sulit dijangkau.

Pengembangan

DDS yang berasal dari sel mempertahankan protein permukaan yang mempertahankan fungsi biologis asli, meningkatkan biokompatibilitas, imun evaasi, dan akumulasi yang target sambil mengurangi formasi korona protein. Nanopartikel, biasanya ~100 nm dalam diameter, dengan mudah dibuang oleh sistem endotel-retikuloendotel; melapisi mereka dengan membran sel meredakan aktivasi makrofag dan memperpanjang sirkulasi [60]. Penggabungan warna floresan seperti ICG memfasilitasi imaging waktu nyata distribusi biodistribusi dan efektivitas terapeutik, menghubungkan diagnosis dan terapi [62]. Meskipun keuntungan ini, sebagian besar DDS berbasis sel tetap terbatas pada studi preklinis. Kesenjangan kritis meliputi potensi imunogenitas membran yang dimodifikasi, waktu dan kontrol rilis obat, dan nasib NP yang biodegradabel dalam tubuh manusia. Mengatasi masalah ini akan sangat penting untuk menterjemahkan platform berbasis sel ke dalam praktik klinis [63].