Pil Tidur

Latar Belakang

Pil tidur, juga biasa disebut bantuan tidur, adalah obat yang membantu seseorang tertidur atau tetap tidur. Gangguan seperti insomnia (ketidakmampuan untuk tidur) tersebar luas, dan obat-obatan untuk menginduksi tidur telah digunakan sejak zaman kuno. Dua kategori berbeda dari pil tidur dijual di Amerika Serikat:obat resep dan obat bebas. Sebagian besar obat tidur resep memiliki jenis obat yang dikenal sebagai benzodiazepin (penekan sistem saraf pusat) sebagai bahan aktif. Benzodiazepin termasuk chlordiazepoxide (Librium) dan diazepam (Valium). Apoteker mengembangkan hipnotik non-benzodiazepin pada 1990-an, seperti zopiclone dan zaleplon (Sonata). Alat bantu tidur yang dijual bebas, yang dapat dibeli tanpa resep dokter, mengandung antihistamin. Baik resep dan obat tidur yang dijual bebas dapat menyebabkan efek samping, seperti kantuk di hari berikutnya, dan overdosis bisa berbahaya. Pembuatan obat tidur sangat diatur dan diawasi oleh Food and Drug Administration (FDA).

Sejarah

Ramuan tidur adalah beberapa obat paling awal yang ditemukan, dan alat bantu tidur masih merupakan obat yang paling banyak digunakan saat ini. Orang Yunani dan Mesir kuno menggunakan ekstrak opium poppy untuk menginduksi tidur. Dewa tidur Yunani, Hypnos, biasanya digambarkan memegang bunga poppy. Jus poppy mengandung bahan kimia yang dikenal sebagai opiat, dari mana morfin dan heroin disuling. Orang Yunani dan Romawi kuno mengenal beberapa penginduksi tidur herbal lainnya. Kulit mandrake, atau mandragora, digunakan sebagai alat bantu tidur, seperti juga biji-biji ramuan yang disebut henbane. Jus selada juga digunakan untuk menginduksi tidur. Sejak 300 SM. , Dokter Yunani dikenal meresepkan ramuan turunan tanaman yang berbeda ini. Resep serupa ternyata juga dikenal di seluruh dunia Arab. Apoteker Abad Pertengahan di Eropa menyediakan "spongia somnifera," spons yang direndam dalam anggur dan berbagai rempah. Campuran lain dikenal di Inggris pada Abad Pertengahan dan Renaisans sebagai "sirup mengantuk". Alat bantu tidur nabati adalah semua yang tersedia sampai abad kesembilan belas. Ahli kimia Frederick Setumer mensintesis opium pada tahun 1805, dan kemajuan lain dalam obat tidur diikuti pada pertengahan abad ini.

Dua obat yang digunakan pada abad kesembilan belas untuk menginduksi tidur adalah bromida dan kloral hidrat. Kloral hidrat disintesis pada tahun 1832 oleh ahli kimia Jerman, Justus von Liebig. Kloral hidrat adalah depresan sistem saraf pusat yang bekerja sangat cepat. Kloral hidrat saja bisa membuat seseorang tertidur lelap dalam waktu sekitar setengah jam. Kloral hidrat bekerja jauh lebih cepat dalam kombinasi dengan alkohol. Dimasukkan ke dalam wiski, itu adalah "tetesan knockout" dari dunia bawah, juga disebut "Mickey Finn." Kelas obat tidur yang disebut bromida ditemukan pada tahun 1857 oleh seorang ahli kimia Inggris, Sir Charles Locock. Ada beberapa garam bromida, termasuk natrium bromida, kalium bromida, dan amonium bromida, yang semuanya bertindak sebagai depresan sistem saraf pusat. Locock pertama kali menggunakan bromida sebagai antikonvulsan untuk mengobati epilepsi. Seorang dokter Jerman, Otto Behrend, menemukan pada tahun 1864 bahwa kalium bromida adalah obat penenang yang berguna. Berbagai bromida menjadi populer sebagai alat bantu tidur di akhir abad kesembilan belas dan awal abad kedua puluh.

Obat tidur paling populer di awal abad kedua puluh adalah barbiturat. Barbiturat terdiri dari kelas besar obat dengan setidaknya 25.000 senyawa yang diketahui. Dari senyawa ini, sekitar 50 telah atau dipasarkan sebagai obat resep. Leluhur barbiturat sebenarnya ditemukan pada pertengahan abad kesembilan belas. Seorang ahli kimia Prusia, Adolf von Baeyer, dikreditkan dengan penemuan dan penamaan asam barbiturat pada tahun 1863 atau 1864. Dia menciptakan asam dari senyawa asam malonat dan urea. Pada hari penemuannya, Baeyer dikatakan pergi ke kedai terdekat untuk merayakannya. Beberapa sumber mengatakan bahwa itu adalah pesta St. Barbara pada hari itu; yang lain mengatakan pelayan bar itu bernama Barbara. Bagaimanapun, ia menamai senyawa asam barbiturat. Dalam dirinya sendiri, asam barbiturat tidak berguna. Pada tahun 1903, seorang mahasiswa Baeyer, bersama dengan ahli kimia Jerman lainnya, menghasilkan senyawa baru dari asam barbiturat dan turunan dietil. Bahan kimia baru, diberi nama dagang Veronal, adalah obat penenang dan bantuan tidur yang sangat baik. Peneliti lain datang dengan lebih banyak turunan asam barbiturat. Yang paling banyak digunakan adalah fenobarbital. Banyak perusahaan farmasi Eropa dan Amerika datang dengan barbiturat baru pada 1920-an dan 1930-an. Eli Lilly Company memproduksi Amytal dan Seconal yang banyak digunakan, dan Abbott Laboratories menemukan Pentothal.

Meskipun barbiturat adalah alat bantu tidur yang efektif, barbiturat juga terbukti berbahaya. Barbiturat bersifat adiktif, dapat memiliki berbagai efek samping yang tidak menyenangkan, dan keefektifannya sangat meningkat bila diminum bersama alkohol. Pil tidur barbiturat yang diminum dengan alkohol dapat dengan cepat menyebabkan kematian, baik melalui overdosis yang tidak disengaja atau bunuh diri yang direncanakan. Para ilmuwan mengembangkan pil tidur yang lebih aman pada 1970-an, benzodiazepin. Obat benzodiazepine awal berbagi masalah dengan barbiturat. Mereka kecanduan dan memiliki efek samping seperti gangguan memori. Benzodiazepin yang ditingkatkan dikembangkan pada akhir 1970-an dan awal 1980-an. Pada 1990-an, obat non-benzodiazepine dikembangkan, yang meninggalkan tubuh jauh lebih cepat daripada obat yang lebih tua.

Barbiturat dan benzodiazepin adalah bahan dalam obat resep, yang diberikan oleh dokter. Sampai tahun 1970-an, bahan-bahan dalam obat tidur yang dijual bebas tidak diatur secara ketat di Amerika Serikat. FDA mulai meninjau obat-obatan yang dijual bebas pada awal 1970-an, dan pada tahun 1978 telah menyetujui satu bahan aktif untuk bantuan tidur yang dijual bebas. Ini adalah antihistamin doxylamine suksinat. Pada tahun 1982, FDA menyetujui dua antihistamin lagi untuk hipnotik non-resep. Ini adalah diphenhydramine HICI dan diphenhydramine citrate. Ketiga obat ini adalah satu-satunya bahan aktif yang disetujui untuk alat bantu tidur tanpa resep di Amerika Serikat. Meskipun mungkin untuk overdosis pada obat-obatan ini, mereka tidak sekuat obat tidur resep, dan dalam banyak kasus dapat digunakan dengan aman ketika petunjuk diikuti.

Bahan Baku

Pil tidur non-resep yang dijual di Amerika Serikat mungkin hanya mengandung satu dari tiga bahan hipnosis aktif yang disetujui. Seperti yang dinyatakan di atas, ini adalah antihistamin diphenhydramine HICI, diphenhydramine citrate, atau docylamine succinate. Beberapa alat bantu tidur yang dijual bebas juga mengandung bahan aktif lain untuk kondisi lain, seperti analgesik untuk menghilangkan rasa sakit. Selain itu, obat tidur mengandung bahan tidak aktif yang digunakan untuk mengikat tablet, melapisinya, membumbuinya, mewarnainya, dan memberikan konsistensi yang tepat. Beberapa bahan umum adalah gula, pati, magnesium stearat, berbagai warna buatan, selulosa mikrokristalin, dan lilin. Meskipun obat tidur dijual dengan berbagai merek, banyak merek yang hampir identik. Jumlah formula yang digunakan untuk memproduksi obat tidur di Amerika Serikat sebenarnya cukup sedikit.

Desain

Untuk alat bantu tidur yang dijual bebas, desain bukanlah elemen yang sangat penting dalam proses manufaktur. Pil tidur dibuat di lingkungan yang terkendali dan diatur dengan sejumlah bahan yang disetujui. Insinyur kimia merancang formula yang memenuhi kebutuhan pembuat obat, misalnya, memproduksi tablet dengan warna dan bentuk tertentu. Perancang tablet juga perlu mempertimbangkan seberapa stabil obat tersebut selama masa simpannya dan seberapa cepat obat itu larut atau rusak di dalam tubuh. Pabrikan juga akan menguji formula baru Bahan dicampur dan dikeringkan. untuk melihat cara kerjanya di mesin tablet. Beberapa desain ulang mungkin diperlukan untuk menghasilkan tablet yang dapat diproduksi dengan mudah.

Manufaktur
Proses

1. Pertama, pekerja melakukan apa yang disebut "menimbang", mengukur bahan aktif dan tidak aktif untuk formula bantuan tidur. Pabrikan besar dapat membuat batch berton-ton tablet, sementara pabrik yang lebih kecil hanya dapat menghasilkan beberapa pon dalam satu waktu. Dalam kedua kasus tersebut, pekerja mengikuti Prosedur Operasi Standar dalam mengukur jumlah yang ditentukan dari masing-masing bahan. Pekerja diharuskan bekerja berpasangan, sehingga satu pekerja dapat mengukur dan yang kedua akan memverifikasi bahwa pasangannya telah mengukur jumlah yang benar.
2. Setelah semua bahan diukur dengan benar, mereka dicampur. Berbagai perangkat mekanis dapat digunakan untuk mencampur bahan, tergantung pada produsen dan ukuran batch. Juga, pencampuran dapat dilakukan secara bertahap. Pekerja dapat memasukkan semua bahan ke dalam blender sekaligus, atau kelompok bahan dapat dilakukan secara terpisah. Para pekerja kemudian menambahkan sejumlah air ke dalam blender untuk membasahi bahan-bahan, sekali lagi mengikuti persis prosedur tertulis dan memeriksa satu sama lain. Bubuk yang dibasahi menjadi pasta kental, dengan konsistensi pasir basah. Pekerja memasukkan pasta ke dalam hopper yang memiliki palu berputar yang menghancurkan pasta. Proses ini disebut granulasi basah.
3. Pasta keluar dari mesin granulator lembab ke nampan, membentuk lapisan setebal sekitar satu inci. Baki selanjutnya dibawa ke oven pengering. Ukuran oven tergantung pada pabriknya. Ini mungkin peralatan seperti lemari kecil, atau sesuatu yang jauh lebih besar. Pasta mengering dalam oven selama beberapa menit hingga setengah jam, tergantung pada formula tertentu, jenis panas yang digunakan, dan protokol pembuatan. Saat kering, bahannya berbentuk potongan-potongan seukuran uang receh, dengan kekerasan seperti batu bata. Butiran penyusun bahan kasar dan tidak rata. Pada langkah selanjutnya, lebih banyak granulasi memecah bahan menjadi butiran yang seragam.
4. Selanjutnya pasta yang mengeras dibawa ke granulator atau penggilingan lain, yang memecah pasta menjadi partikel-partikel kecil. Berbagai desain mesin dapat melakukan fungsi ini. Desain umum menggunakan layar atau saringan dengan lubang ukuran butiran jadi yang diinginkan. Lengan mekanis yang bergerak di atas serangkaian saringan memaksa pasta yang mengeras untuk membentuk partikel yang lebih kecil dan lebih kecil. Setelah melewati layar akhir, partikel adalah ukuran yang tepat untuk kompresi di mesin tablet. Pasta digiling dan dibentuk menjadi tablet.
5. Pada tahap ini, bahan untuk bantuan tidur telah diubah menjadi butiran halus dengan ukuran yang seragam. Pekerja memasukkan bubuk ke dalam gerbong di atas mesin tablet. Mesin ini memiliki baki berputar dari cetakan berongga dalam bentuk setengah tablet jadi. Bubuk jatuh dari hopper ke dalam lubang mati. Kemudian sebuah lengan yang memegang dadu terbalik dengan bentuk yang sama turun dan memberikan beberapa ton tekanan pada bubuk. Ini memampatkan bubuk menjadi bentuk tablet. Tergantung pada ukuran mesin tablet, mungkin dapat menghasilkan ribuan tablet per menit. Tablet jatuh ke sabuk yang menghitungnya ke dalam kemasan steril. Paket disegel, dan siap untuk pengiriman.

Kontrol Kualitas

Kontrol kualitas terjadi pada setiap langkah proses pembuatan alat bantu tidur. Semua bahan mentah, baik yang tidak aktif maupun yang aktif, harus diuji ketika mereka tiba di pabrik, untuk memastikan masing-masing bahan tersebut persis seperti yang seharusnya. Pekerja mengikuti petunjuk yang jelas dalam melakukan setiap langkah pengukuran, pencampuran, granulasi, dll., selalu bekerja berpasangan dan memeriksa untuk memverifikasi bahwa prosedur dilakukan dengan cara yang benar. Seorang inspektur kontrol kualitas juga mengikuti proses pembuatan, secara formal "melepaskan" bahan-bahan yang diuji sehingga mereka dapat dicampur, menguji dan melepaskan campuran, dan melepaskan produk akhir juga, jika persis seperti yang seharusnya. Sebagian dari setiap bets harus disisihkan dan diuji sebelum bets dilepaskan. Tes kimia mungkin termasuk memastikan kekuatan obat yang benar dari tablet, serta tes fisik untuk tekstur yang tepat, kecepatan disintegrasi yang benar, dan stabilitas produk selama masa simpannya. Inspektur kontrol kualitas menyimpan catatan tertulis yang lengkap. Setiap batch diberi nomor batch, yang dicantumkan pada kemasan. Jika nanti ada masalah dengan tablet, pabrikan dapat melacak kapan dan di mana batch dibuat.

Pembuatan obat tidur juga diatur oleh FDA. Produsen obat harus mengikuti pedoman yang ditetapkan dalam monografi FDA tentang alat bantu tidur malam hari. Monografi merinci bahan apa yang dapat diterima dalam formula obat dan bagaimana kemasan dapat diberi label. Paket bantuan tidur menjelaskan indikasi penggunaan dan harus mengikuti kata-kata yang disetujui FDA. FDA juga memberikan peringatan yang harus dibawa oleh paket dan dosisnya. Produsen alat bantu tidur yang dijual bebas harus mengikuti langkah-langkah manufaktur yang tepat yang ditetapkan dalam peraturan Praktik Manufaktur yang Baik federal. Peraturan-peraturan tersebut menjelaskan jenis fasilitas apa yang dianggap memadai untuk memproduksi obat-obatan, jenis mesin apa yang dapat digunakan, bagaimana mesin itu akan dipasang dan dirawat, bagaimana alat ukur harus dikalibrasi, dan banyak peraturan lainnya mengenai aspek fisik dari obat. pabrik dan peralatannya. Praktik Manufaktur yang Baik juga memerlukan langkah-langkah pengendalian kualitas tertentu yang harus diambil. Inspektur dari FDA mengunjungi pabrik setidaknya sekali setiap dua tahun untuk memastikan bahwa aturan Good Manufacturing Practice diikuti. Pabrik yang membuat alat bantu tidur harus memiliki Prosedur Operasi Standar yang tertulis dan disetujui. Prosedur Operasi Standar menjelaskan dengan tepat bagaimana setiap langkah dalam proses manufaktur akan dilakukan. Pekerja harus dilatih untuk mengikuti Prosedur Operasi Standar untuk surat itu. Ini mencegah variasi dalam cara produk dibuat. Inspektur FDA juga akan memeriksa operasi pabrik yang sebenarnya terhadap Prosedur Operasi Standar tertulis dan mencatat setiap perbedaan. Karena kontrol ketat dari setiap langkah proses manufaktur, alat bantu tidur yang diproduksi di Amerika Serikat harus memiliki kualitas yang sangat seragam.

Masa Depan

Kemajuan dalam alat bantu tidur kemungkinan besar datang dari pembuat obat resep. Karena efek samping dan bahaya overdosis pil tidur yang kuat, para peneliti sedang menyelidiki obat baru yang meninggalkan tubuh lebih cepat. Salah satu alat bantu tidur non-benzodiazepine baru yang ditemukan pada akhir 1990-an, zaleplon, memiliki keuntungan meninggalkan tubuh hanya dalam waktu lima jam. Ini memungkinkan untuk mengobati bentuk insomnia di mana seseorang tertidur, tetapi kemudian bangun setelah beberapa jam, tidak dapat tertidur kembali. Obat seperti ini memiliki apa yang disebut waktu paruh eliminasi pendek. Jika obat baru seperti ini terbukti efektif sebagai obat resep, ada kemungkinan produsen akan mengajukan petisi kepada FDA untuk mengubah statusnya menjadi obat bebas. Namun sejak FDA mengeluarkan monografi pertamanya tentang alat bantu tidur yang dijual bebas pada tahun 1978, FDA belum menambahkan kelas obat baru ke dalam kategori ini.

Tempat Belajar Lebih Lanjut

Buku

Alderborn, Gooran, dan Christer Nystrbom, eds. Teknologi Pemadatan Bubuk Farmasi. New York:Marcel Dekker, Inc. 1996.

Kales, Anthony, ed. Farmakologi Tidur. New York:Springer-Verlag, 1995.

Majalah

"New Hypnotic, Zaleplon, Menunjukkan Khasiat untuk Mengobati Insomnia." Pembaruan Psikofarmakologi (Agustus 1998):1.

"Alat bantu tidur yang dijual bebas." Majalah Riset Konsumen (April 1995):34.

Angela Hutan